Dit open-label vervolgonderzoek (open-label extension, OLE) wordt uitgevoerd ter bevestiging van de langetermijnveiligheid, -werkzaamheid en -farmacokinetiek van PRM-151 bij de behandeling van geschikte patiënten met IPF die hebben deelgenomen aan…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Longvaataandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
In dit onderzoek worden de langetermijnveiligheid, -werkzaamheid en
-farmacokinetiek van open-label PRM-151 bij patiënten met idiopathische
longfibrose (IPF) geëvalueerd.
De veiligheidsdoelstelling van dit onderzoek is het bevestigen van de
langetermijnveiligheid en -verdraagbaarheid van 10 mg/kg PRM-151, elke 4 weken
(Q4W) toegediend via een intraveneus (IV) infuus, plus de standaardbehandeling
(standard of care, SOC) op basis van de volgende eindpunten:
• Incidentie en ernst van alle ongewenste voorvallen (adverse events, AE*s),
waarbij ernst wordt bepaald volgens de 5-puntsschaal voor ernst (National
Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versie 5.0
(NCI CTCAE, v.5.0))
• Incidentie en ernst van infuusgerelateerde reacties (infusion related
reactions, IRR*s) en andere AE*s van bijzonder belang
• Percentage patiënten dat permanent met het onderzoeksmiddel stopt vanwege AE*s
• Verandering t.o.v. baseline van te onderzoeken klinische laboratoriumuitslagen
De werkzaamheidsdoelstellingen zijn het bepalen van de langetermijnwerkzaamheid
van 10 mg/kg PRM-151 plus SOC (met uitzondering van longtransplantatie), Q4W
toegediend via een IV infuus, op basis van de volgende eindpunten:
• Jaarlijkse afname (in procenten) van geforceerde vitale capaciteit (FVC (ml))
• Jaarlijkse verandering (in procenten) van score op de 6 minuten-wandeltest
(6MWD)
• Jaarlijkse afnames (in procenten) van het FVC% van de voorspelde waarde
• Progressievrije overleving, gedefinieerd als de tijd tot het eerste optreden
van >= 10% absolute afname van het FVC% van de voorspelde waarde, >= 15%
relatieve afname van de score op de 6MWD of overlijden
• Verandering t.o.v. baseline in University of California, San Diego-Shortness
of Breath Questionnaire (UCSD-SOBQ)
• Verandering t.o.v. baseline van de totale score op de St. George Respiratory
Questionnaire (SGRQ)
• Verandering t.o.v. baseline van de diffusiecapaciteit voor koolstofmonoxide
(DLCO)
• Overleving, gemeten op grond van mortaliteit door alle oorzaken
Secundaire uitkomstmaten
Er kunnen ook verkennende analyses worden uitgevoerd voor aanvullende metingen
en subgroepen van belang. De details van al deze analyses worden opgenomen in
het statistische analyseplan (SAP).
De farmacokinetische (PK) doelstelling van dit onderzoek is het karakteriseren
van de farmacokinetiek van PRM-151 bij patiënten met IPF (alleen uit cohort A)
op basis van het volgende eindpunt:
• Serumconcentraties van PRM-151 op gespecificeerde tijdstippen
De verkennende PK-doelstellingen zijn het evalueren van de mogelijke relatie
tussen blootstelling aan geneesmiddel en de werkzaamheid en veiligheid van
PRM-151 op basis van de volgende eindpunten:
• Relatie tussen PK voor PRM-151 en werkzaamheidseindpunten
• Relatie tussen PK voor PRM-151 en veiligheidseindpunten
De immunogeniciteitsdoelstelling van dit onderzoek is het bepalen van de
immuunrespons op PRM-151 bij patiënten met IPF (alleen uit cohort A) op basis
van het volgende:
• Prevalentie van ADA*s bij baseline en incidentie van ADA*s tijdens het
onderzoek
De verkennende immunogeniciteitsdoelstelling van dit onderzoek is het bepalen
van mogelijke effecten van ADA*s op basis van het volgende:
• Relatie tussen ADA-status en werkzaamheids-, veiligheids- of PK-eindpunten
De verkennende biomarkerdoelstelling van dit onderzoek (alleen cohort A) is het
vaststellen en/of bepalen van biomarkers die kunnen wijzen op de werking van
PRM-151 en de duur van die werking (d.w.z. farmacodynamische biomarkers),
verband houden met verworven resistentie tegen PRM-151, verband houden met
vatbaarheid voor het optreden van AE*s of kunnen leiden tot een betere
monitoring van of een beter onderzoek naar AE*s (d.w.z. veiligheidsbiomarkers)
of de kennis van en het inzicht in ziektebiologie en geneesmiddelveiligheid
kunnen vergroten, op basis van het volgende eindpunt:
• Relatie tussen biomarkers in bloed en werkzaamheids-, veiligheids-, PK-,
immunogeniciteits- of andere biomarkereindpunten.
De verkennende doelstelling m.b.t. nut voor gezondheidstoestand van dit
onderzoek is het evalueren van scores m.b.t. nut voor gezondheidstoestand van
patiënten die zijn behandeld met PRM-151 plus de standaardbehandeling op basis
van het volgende eindpunt:
• Jaarlijkse verandering (in procenten) in de vragenlijst EuroQol 5-Dimension,
5-Level Questionnaire (EQ-5D-5L) indexgebaseerd, en de scores op de Visuele
Analoge Schaal (VAS)
toegevoegd door protocol v.3:
Twee doelstellingen op basis van PRO-beoordelingen werden verplaatst van de
werkzaamheidssectie naar de verkennende sectie vanwege de ongeblindeerde aard
van de toediening van PRM 151 in deze uitbreidingsstudie. Twee extra
verkennende doelstellingen werden toegevoegd om de opmerkelijkheid van deze
doelstellingen te benadrukken (punt 2.3).
Ernstige ongewenste voorvallen is toegevoegd aan de lijst van criteria op basis
waarvan veiligheidsanalyses voor deze studie zullen worden uitgevoerd (punt
6.3).
De taal is bijgewerkt om de analyse van de werkzaamheid, het aanvullende
gebruik van gezondheidszorg voor de analyse van respiratoire voorvallen en de
verkennende analyse op te nemen, om suggesties van regelgevende agentschappen
weer te geven en om de tekst duidelijker te maken (paragrafen 6.4 en 6.41).
toegevoegd door protocol v3:
Jaarlijks veranderingspercentage in DLCO en IPF-gerelateerde mortaliteit en
respiratoir gerelateerde mortaliteit zijn toegevoegd als
werkzaamheidsdoelstelling om beter aan te sluiten bij de rest van het protocol.
Dit ontbrak in de vorige versie van het protocol. Er zijn aanvullende
wijzigingen aangebracht in de werkzaamheidsdoelstellingen voor meer
duidelijkheid (punt 2.2).
Achtergrond van het onderzoek
PRM-151 is een recombinant humaan pentraxin-2 (rhPTX-2) proteïne, dit proteïne
heeft een belangrijke rol in de regulatie van het proces van litteken preventie
en genezing. PTX-2 is een agonist die de Fc gamma receptoren op monocyten bindt
en de differentiatie tot regulatoire macrofagen bevordert. Deze staan op hun
beurt in voor de bevordering van epitheel genezing en het oplossen van
inflammatie en littkenvorming. Patiënten met IPF hebben een verhoogd aantal
fibrocyten in de circulatie en verlaagde niveaus van circulerend PTX-2. Het
supplementeren van endogene PTX-2 levels door intraveneuze toediening van
PRM-151 zou theoretisch gezien de regulatoire capaciteit van PTX-2 in de
circulatie en op de plaats van ziekte moeten verhogen. Op die manier wordt
genezing bevorderd en fibrose gereduceerd (zie IB sectie 2.2).
Robuuste non-klinische en klinische data ondersteunen verder onderzoek van
PRM-151 in de behandeling van fibrotische ziekten. Werkzaamheid en veiligheid
van PRM-151 worden ook onderzocht in patiënten met myelofibrose in een Fase II
studie.
Doel van het onderzoek
Dit open-label vervolgonderzoek (open-label extension, OLE) wordt uitgevoerd
ter bevestiging van de langetermijnveiligheid, -werkzaamheid en
-farmacokinetiek van PRM-151 bij de behandeling van geschikte patiënten met IPF
die hebben deelgenomen aan onderzoek PRM-151-202 en het open-label
onderzoeksmiddel hebben gekregen (cohort A) of het fase III-onderzoek WA42293
(cohort B) met PRM-151 hebben afgerond. Ook worden patiënten die zijn gestopt
met de behandeling of die onderzoek WA42293 hebben afgerond en in dit onderzoek
geen open-label PRM-151 willen krijgen, uitgenodigd om deel te nemen aan cohort
C voor overlevingsopvolging. De patiënten in cohort C krijgen geen behandeling
en ondergaan geen veiligheids- of werkzaamheidsbeoordelingen tijdens het
onderzoek. Patiënten uit cohort A en B die met de behandeling stoppen, komen
automatisch terecht in cohort C voor langetermijnopvolging, tenzij ze hun
toestemming voor het onderzoek intrekken.
Onderzoeksopzet
Naar verwachting zullen er ongeveer 600-700 patiënten deelnemen aan het
onderzoek. Eerst krijgen de patiënten een oplaaddosis van hetzij een IV infuus
met PRM-151 10 mg/kg en/of placebo gedurende 50-70 minuten op dag 1, 3 en 5, en
vervolgens één infuus met PRM-151 Q4W tot het einde van het onderzoek.
Patiënten die eerder in de placebo-arm van onderzoek WA42293 zaten, krijgen
PRM-151 in alle drie de oplaaddosissen, terwijl patiënten die eerder in de
werkzame behandelingsarm van onderzoek WA42293 zaten PRM-151 als eerste dosis
krijgen, gevolgd door placebodosissen bij het bezoek voor de 2e en 3e
oplaaddosis. De 2e en 3e oplaaddosis zijn voor cohort B blind, zodat onderzoek
WA42293 blind blijft voor de patiënten, het onderzoekspersoneel en de sponsor.
Patiënten die vanuit onderzoek PRM-151-202 in cohort A komen, moeten langskomen
voor een geschiktheidsbezoek voordat de behandeling begint. Het
geschiktheidsbezoek kan plaatsvinden op dezelfde dag als het toedieningsbezoek,
indien wordt bevestigd dat de patiënt geschikt is voor het onderzoek.
Patiënten die vanuit onderzoek WA42293 in cohort B komen, leggen hun eindbezoek
voor onderzoek WA42293 af in week 52. Alle beoordelingen voor week 52 van
onderzoek WA42293 moeten zijn uitgevoerd voordat wordt begonnen met de
behandeling in het vervolgonderzoek. Bij voorkeur worden patiënten in cohort B
opgenomen op de dag van hun bezoek in week 52 (onderzoek WA42293).
Patiënten die vanuit onderzoek WA42293 in cohort C komen (bijv. patiënten die
geen onderzoeksbehandeling willen krijgen) of patiënten die uit cohort en B
afkomstig zijn, worden gedurende het hele onderzoek opgevolgd om hun
overlevingsgegevens te verzamelen. (zie Protocol synopsis, Opzet van het
onderzoek)
Onderzoeksproduct en/of interventie
Het experimentele geneesmiddel voor dit onderzoek is PRM-151. Ook placebo wordt in dit onderzoek beschouwd als experimenteel geneesmiddel. Patiënten krijgen een IV infuus van 10 mg/kg PRM-151 gedurende circa 50-70 minuten, waarbij de dosis wordt bepaald op basis van het gewicht van de patiënt zoals gemeten bij elk bezoek (bij oplaaddosissen of hernieuwde oplaaddosissen kan het gewicht dat bij het ziekenhuisbezoek voor de eerste dosis werd gebruikt, ook worden gebruikt voor de 2e en 3e dosis). De niet-experimentele geneesmiddelen (non-investigational medicinal products, NIMP>s) voor dit onderzoek zijn pirfenidon en nintedanib. De NIMP>s worden beschouwd als achtergrondbehandeling voor patiënten die bij aanvang van hun onderzoeksdeelname al een van beide producten krijgen, en als noodbehandeling voor patiënten die tijdens het onderzoek beginnen met de behandeling met een van beide producten. toegevoegd/geactualiseerd bij protocol v3; Het verzamelen van urine is bijgewerkt van elke 24 weken tot elke 12 weken om in overeenstemming te zijn met het verzamelen van urine voor optionele biomarkerbemonstering (aanhangsel 1). Er is verduidelijkt dat het bezoek ter afsluiting van de studie niet vereist is voor patiënten in Cohort C (Bijlage 2).
Inschatting van belasting en risico
PRM-151, een recombinante vorm van een endogeen humaan proteïne, werd over het
algemeen goed verdragen in non-klinische toxiciteitsstudies en in Fase I en II
klinische studies. Klinisch en statistisch significante positieve effecten met
PRM-151 zijn waargenomen in de Fase II IPF studie, zowel voor de verandering in
FVC als in de 6MWD gedurende 28 weken behandeling. Gebaseerd op de bemoedigende
Fase I en II data in patiënten met IPF, blijkt PRM-151 de mogelijkheid te
hebben om een goed te verdragen, ziekte-veranderende behandeling voor een breed
spectrum van fibrotische ziekten te zijn, o.a. voor IPF.
In de twee Fase I studies waarbij PRM-151 intraveneus toegediend werd aan
gezonde vrijwilligers en patiënten met IPF, werden geen ernstige bijwerkingen
gerapporteerd alsook geen andere veiligheidssignalen werden opgemerkt. De
enkelvoudig toenemende dosis studie (PRM151A-11EU) testte dosissen tot 20
mg/kg. De meervoudige toenemende dosis studie (PRM151F-12GL), toonde aan dat
PRM-151 toegediend gedurende 30 minuten via IV infuus op dag 1, 3, 5, 8 en 15
tot 10 mg/kg was veilig en goed verdragen in patiënten met IPF, en geen
ernstige bijwerkingen werden ondervonden in 57 dagen. In de Fase II studie werd
PRM-151 over het algemeen goed verdragen gedurende minstens 6 maanden
behandeling.
Risico's geassocieerd met PRM-151 zijn eigen aan het feit dat het een
recombinante vorm van een natuurlijk voorkomend humaan proteïne is en bestaan
uit de mogelijkheid tot de ontwikkeling van ADA en infusie reacties. PRM-151
heeft een endogene tegenhanger, waardoor ADAs kunnen ontwikkelen die de
werkzaamheid van PRM-151 behandeling mogelijks kunnen beïnvloeden. PRM-151
heeft ook de mogelijkheid om te cross-reageren met endogeen hPTX-2. PRM-151 is
een algemeen immunosuppresivum, en behandeling met PRM-151 zou geen toename van
de snelheid van infectie of negatief effect op wondgenezing mogen hebben.
Zoals met elk proteïne geneesmiddel, blijft de mogelijkheid op reacties bestaan
en zullen veiligheidsprocedures worden toegepast, waaronder het zorgvuldig
monitoren van patiënten gedurende de infusie. Geschikt personeel, medicatie en
andere benodigdheden voor de behandeling van potentiële infusiereacties zullen
vereist zijn door het protocol. PRM-151 is een onderzoeksgeneesmiddel en de
mogelijke voordelen van PRM-151 als een therapie voor IPF moeten nog verder
bewezen worden tijdens klinische werkzaamheidsstudies.
Publiek
Grenzacherstrasse 124
Basel 4070
CH
Wetenschappelijk
Grenzacherstrasse 124
Basel 4070
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Patiënten moeten aan de volgende criteria voldoen voor toelating tot het
onderzoek:
• Ondertekend toestemmingsformulier
• Naar de mening van de hoofdonderzoeker is deelname aan het onderzoek in het
belang van de patiënt
• Naar het oordeel van de onderzoeker is de patiënt in staat om aan de eisen
van het onderzoeksprotocol te voldoen
• Heeft deelgenomen aan een eerder onderzoek naar PRM-151, en wel als volgt:
• Heeft deelgenomen aan onderzoek PRM-151-202 (doorliep de
placebogecontroleerde periode van 28 weken en ging verder met het
vervolgonderzoek) en verdroeg het onderzoeksmiddel naar de mening van de
onderzoeker (cohort A) OF
• Heeft de onderzoeksbehandeling afgerond in onderzoek WA42293 (cohort B) OF
• Heeft deelgenomen aan onderzoek WA42293, maar is met de onderzoeksbehandeling
gestopt (cohort C; patiënten die de behandeling in onderzoek WA42293 hebben
afgerond, maar PRM-151 niet meer willen gebruiken, mogen ook meedoen in cohort
C).
• Voor vrouwen die kinderen kunnen krijgen: instemming met onthouding (van
heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of met gebruik van anticonceptie, zoals
hieronder gedefinieerd:
Vrouwen moeten zich onthouden van geslachtsgemeenschap of gebruikmaken van een
anticonceptiemethode met een faalpercentage < 1% per jaar tijdens de
behandelingsperiode en gedurende 8 weken na de laatste dosis PRM-151.
Een vrouw wordt geacht kinderen te kunnen krijgen als zij postmenarcheaal is,
geen postmenopauzale status heeft bereikt (>= 12 aaneengesloten maanden
amenorroe zonder andere vastgestelde oorzaak dan menopauze), en niet permanent
onvruchtbaar is als gevolg van een operatie (d.w.z. verwijdering van
eierstokken, eileiders en/of baarmoeder) of een andere oorzaak zoals
vastgesteld door de onderzoeker (bijv. MRK-syndroom). De definitie van het
kunnen krijgen van kinderen kan worden aangepast aan lokale richtlijnen of
regelgeving.
Voorbeelden van anticonceptiemethodes met een faalpercentage < 1% per jaar zijn
bilaterale tubaligatie, sterilisatie van de man, hormonale anticonceptiva die
ovulatie voorkomen, hormoonspiraaltjes en koperspiraaltjes.
Hormonale anticonceptiemethodes moeten worden aangevuld met een barrièremethode.
De betrouwbaarheid van seksuele onthouding dient te worden bepaald in relatie
tot de duur van het klinische onderzoek en de verkozen en gebruikelijke
levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-,
symptothermale of postovulatiemethode) en voortijdige terugtrekking zijn geen
adequate anticonceptiemethodes. Indien vereist op grond van lokale richtlijnen
of regelgeving zullen lokaal erkende adequate anticonceptiemethodes en
informatie over de betrouwbaarheid van onthouding worden beschreven in het
lokale informatie- en toestemmingsformulier.
• Voor mannen: instemming met onthouding (afzien van heteroseksuele
geslachtsgemeenschap) of met gebruik van een condoom, en instemming met afzien
van spermadonatie, zoals hieronder gedefinieerd:
Bij een vrouwelijke partner die kinderen kan krijgen of een zwangere
vrouwelijke partner moeten mannen zich onthouden van geslachtsgemeenschap of
een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende 8 weken na de
laatste dosis PRM-151 om blootstelling van het embryo aan het middel te
voorkomen. Mannen moeten afzien van spermadonatie tijdens deze zelfde periode.
De betrouwbaarheid van seksuele onthouding dient te worden bepaald in relatie
tot de duur van het klinische onderzoek en de verkozen en gebruikelijke
levensstijl van de patiënt.
Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermale of
postovulatiemethode) en voortijdige terugtrekking zijn geen adequate methodes
om blootstelling aan het geneesmiddel te voorkomen. Indien vereist op grond van
lokale richtlijnen of regelgeving wordt informatie over de betrouwbaarheid van
onthouding beschreven in het lokale informatie- en toestemmingsformulier.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Patiënten die aan een of meer van de volgende criteria voldoen, worden
uitgesloten van toelating tot het onderzoek:
• Kreeg een experimentele behandeling anders dan PRM-151 in de 4 weken of vijf
maal de halfwaardetijd van het experimentele geneesmiddel, waarbij de langste
periode geldt, vóór de eerste dosis in het vervolgonderzoek
• Krijgt een sterke remmer of inductor van CYP1A2 in geval van een patiënt die
pirfenidon gebruikt
• Krijgt een krachtige remmer of inductor van P-gp in geval van een patiënt die
nintedanib gebruikt
• Acute luchtweg- of systemische bacteriële, virus- of schimmelinfectie bij het
eerste bezoek van het vervolgonderzoek of binnen 2 weken voor het eerste bezoek
voor patiënten die in cohort A terechtkomen (vanuit onderzoek PRM-151-202)
• Voorgeschiedenis van roken (met inbegrip van sigaretten, cannabis, sigaren,
pijp en dampen) in de 3 maanden vóór het eerste bezoek van het vervolgonderzoek
• Voorgeschiedenis van alcoholmisbruik of drugsgebruik in de 2 jaar vóór het
eerste bezoek van het vervolgonderzoek of bekend of vermoed actief
alcoholmisbruik of drugsgebruik
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische reactie of anafylactische reactie
op PRM-151
• Klinisch significante afwijking op een ecg tijdens geschiktheidsbeoordeling
die naar de mening van de onderzoeker een extra risico kunnen vormen bij
toediening van studiegeneesmiddelen aan de patiënt.
Verlengd gecorrigeerd QT-interval > 450 ms (voor mannen) of > 470 ms (voor
vrouwen) op basis van de Fridericia-correctieformule.
vrouwen) gebaseerd op de Fridericia correctieformule.
Klinisch significante afwijkingen in laboratoriumtests (hematologie, serum
chemie, en urineonderzoek) die, naar de mening van de onderzoeker
een extra risico kunnen vormen bij het toedienen van studiegeneesmiddelen aan
de patiënt.
• Een of meer van de volgende afwijkende laboratoriumwaarden die ten tijde van
het eerste bezoek bekend zijn:
• ALT en/of AST >= 2,5 × de bovengrens van normaal (upper limit of normal, ULN)
• Totaal bilirubine >= 2 × ULN
• Is zwanger of geeft borstvoeding, of is van plan om zwanger te worden tijdens
het onderzoek
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-001429-30-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04594707 |
| CCMO | NL75035.078.21 |