Een open-label, fase 1, dosisverhogings- en uitbreidingsonderzoek naar de veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van CB307, een trispecifieke Humabody® T-celversterker, bij patiënten met PSMA+ gevorderde en/of gemetastaseerde solide tumoren (POTENTIA)

Dit is een FIH-dosisverhogings- en uitbreidingsonderzoek voor beoordeling van
de veiligheid, verdraagbaarheid, PK, farmacodynamiek en immunogeniciteit,
bepaling van de MTD en RP2D en beoordeling van de voorlopige
antitumoractiviteit van CB307 bij patiënten met gevorderde en/of
gemetastaseerde PSMA+ solide tumoren na wekelijkse IV-toediening.
CB307 is een trispecifieke Humabody® die zich bindt aan CD137, PSMA en HSA.
CB307 zal zich binden aan PSMA op tumorcellen en CD137 op immuuncellen, om de
immuunrespons tegen de tumor te versterken.
CD137 (4-1BB) is een co-stimulerende receptor die op T-cellen en NK-cellen
wordt geïnduceerd. Het komt tot expressie op T-cellen die antigeenherkenning
hebben ondergaan en de daaropvolgende ligatie van CD137 induceert de functies
van de T-celeffector. CD137-signalering wordt gestart door clustering,
bewerkstelligd door trimerisch CD137-ligand; dit kan ook optreden bij
betrokkenheid van anti-CD137-antilichaam. Het gevolg voor T-cellen is verhoogde
proliferatie, pro-inflammatoire cytokineafscheiding, verhoogde
tumorcytotoxiciteit en verlengde T-celoverleving. PSMA wordt sterk opwaarts
gereguleerd op tumorcellen en tumorneovasculatuur bij prostaatkanker en andere
solide tumoren, waaronder long- (NSCLC), nier- (clear-cell RCC), blaas- en
colorectale kanker (Salas Fragomeni et al. 2018). Door gelijktijdige binding
aan PSMA en CD137 maakt CB307 daarom niet alleen de overbrugging van de
tumorcel en de T-cel voor immuunherkenning mogelijk, maar wordt ook de
co-stimulatie van de T cel naar de micro-omgeving van de tumor gestuurd aan de
hand van een *voorwaardelijk* mechanisme dat afhankelijk is van de co
lokalisatie van beide doelen. CB307 heeft derhalve geen agonistische activiteit
bij afwezigheid van PSMA. Bovendien ontbreekt bij CB307 een kristalliseerbaar
(Fc) domein van antilichaamfragmenten, zodat CD137-clustering niet wordt
gestimuleerd via niet-specifieke interacties met FcγR op immuuncellen. Van de
afhankelijkheid van PSMA en het gebrek aan binding van FcγR wordt verondersteld
dat het de potentiële immuunpathologie buiten het doel vermindert, waaronder
potentiële hepatotoxiciteit waargenomen bij urelumab (Segal et al. 2017).
Humaan serumalbumine is een overvloedig serum-eiwit met een lange circulerende
halfwaardetijd. CB307 schakelt HSA in om verlenging van diens halfwaardetijd
mogelijk te maken en geneesmiddelverspreiding naar weefsel en tumoren te
bevorderen.
Zoals waargenomen bij bispecifieke antilichamen in hematologische maligniteiten
(Bargou et al. 2008) leidt het betrekken van T-cellen bij solide tumoren naar
verwachting tot T-celexpansie op tumorlocaties en een duurzame respons. Het is
de moeite waard om te vermelden dat er geen cytokine release syndroom (CRS) is
gemeld bij agonistische antilichamen van CD137, waaronder urelumab en
utomilumab (Segal et al. 2017, Segal et al. 2018). Urelumab was met een hogere
dosis doeltreffend als monotherapie, maar vanwege de waargenomen
dosisafhankelijke hepatotoxiciteit (Segal et al. 2017) is urelumab verder
beoordeeld met een lagere dosis. De waargenomen hepatotoxiciteit is
waarschijnlijk te wijten aan cross-linking van CD137 via FcγRIIb-expressie op
residente levercellen, zoals hepatische myeloïde en sinusoïdale
endotheelcellen. Vanwege het gebrek aan een Fcγ-regio wordt het niet verwacht
dat CB307 dit effect zal hebben. Bovendien is er geen CRS of neurotoxiciteit
gemeld voor CD137 als gericht bispecifiek molecuul, in tegenstelling tot op
bispecifieke moleculen gericht CD3 (Piha-Paul et al. 2019). CB307 schakelt
alleen antigeen-ervaren T-cellen in; daarom wordt verwacht dat het vaak bij
T-cel-omleiding waargenomen cytokine release syndroom wordt verminderd.
Expressie van PSMA is bekend in de normale prostaat, het duodenumslijmvlies en
een subset van proximale niertubuli (Silver et al. 1997). CD137-positieve,
antigeen-ervaren T-cellen worden echter zelden in de normale weefsels
waargenomen (Wang et al. 2008). Er zijn daadwerkelijk geen cruciale
toxiciteiten op het doel, buiten de tumor gemeld bij bispecifieke CD3-moleculen
gericht op PSMA die getest zijn in de kliniek (Bendell et al. 2020; Hummel et
al. 2019). Hoewel er aanvallen (n=1) en syncope (n=1) zijn waargenomen met
HPN424, zijn de details van deze voorvallen en hun oorzaak niet bekendgemaakt
(Piha-Paul et al. 2019). Over het algemeen heeft CB307 mogelijk een beter
veiligheidsprofiel dan bispecifieke T-celantilichamen gericht op CD3, wat de
mogelijkheid biedt tot een reeks combinatiebehandelingen en het leveren van
duurzame antitumorresponsen voor PSMA+ solide tumoren.
PSMA komt vaak tot expressie in prostaatkanker en correleert met een slechte
prognose. De hoge gleasonscore en castratieresistentie correleren positief met
een PSMA-expressie op het membraan. Opvallend genoeg houdt CRPC met een hoge
DNA-schadeherstelmutatie, waaronder BRCA1/2 of ATM, ook verband met
PSMA-expressie (Paschalis et al. 2019). Recente gegevens suggereren dat het van
BRCA1/2-mutatie of CDK12-verlies bij CRPC bekend is dat er meer
T-celinfiltratie is in de tumor bij immuun-*koude* prostaatkanker (Jenzer et
al. 2019, Hegde et al. 2020, Yi-Mi et al. 2018).

Primaire doelstelling:
Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid en het bepalen van de MTD
en de RP2D van CB307 bij patiënten met PSMA+ tumoren
Secundaire doelstellingen:
• Het karakteriseren van de serum-PK van CB307
• Het karakteriseren van het immunogene potentieel van CB307 en het beoordelen
van de relatie met veiligheidseindpunten
• Het beoordelen van de voorlopige relatie tussen dosis
CB307/antitumoractiviteit
• Het beoordelen van klinische werkzaamheid bij mCRPC-patiënten met bekende of
waarschijnlijke schadelijke genetische veranderingen in: gevoeligheid voor
borstkanker genen (BRCA1/BRCA2), ataxie telangiectasie gemuteerde (ATM) genen,
cycline-afhankelijke kinase 12 (CDK12) genen of patiënten met tumoren die
defect zijn in DNA-mismatch-reparatie, bijvoorbeeld die een fenotype met een
microsatelliet-instabiliteit-hoog (MSI-hoog) gehalte vertonen.
Verkennende doelstellingen:
• Het beoordelen van de tumorrespons aan de hand van CT of MRI, op basis van
RECIST 1.1, voor PSMA-PET-positieve laesie(s) bij de baseline.
• Het beoordelen en karakteriseren van de door de behandeling geïnduceerde
farmacodynamische effecten van CB307 (verandering ten opzichte van de baseline
en tijdens de onderzoeksbehandeling) op het volgende:
o Lymfocyten in perifeer bloed
o Oplosbare serummarkers
• Het beoordelen en karakteriseren van de door de behandeling geïnduceerde
farmacodynamische effecten van CB307 (verandering ten opzichte van de baseline
en tijdens de onderzoeksbehandeling) in de micro-omgeving van de tumor (als
weefsel aanwezig is)
• Het identificeren van de biologisch actieve dosis CB307, gedefinieerd als de
dosis waarbij maximale farmacodynamische veranderingen in bloed en de tumor
worden geïnduceerd
• Het beoordelen van de respons van tumoren met BRCA1/2- en/of CDK12- en/of
ATM-afwijkingen voor behandeling van patiënten met gemetastaseerde
prostaatkanker vergeleken met patiënten met tumoren die geen van deze
afwijkingen hebben.
• Het beoordelen van PSMA-PET-signaalverandering na CB307-behandeling.

Dit is een FIH, open label, niet gerandomiseerd fase 1-onderzoek in meerdere
centra naar CB307, een trispecifieke Humabody® T-celversterker, bij patiënten
met gevorderde en/of gemetastaseerde PSMA+ solide tumoren.
Het onderzoek zal bestaan uit een dosisverhogingsfase (deel 1) en een
cohortuitbreidingsfase (deel 2). Er zullen maximaal 50 patiënten deelnemen
(ongeveer 20-30 patiënten in deel 1 en de rest in deel 2). De
onderzoekspopulatie zal in beide delen dezelfde zijn, en dosistoediening zal
doorgaan tot verlies van klinisch voordeel, waargenomen onverdraagbare
toxiciteit, intrekking van toestemming of stopzetting van het onderzoek,
naargelang wat zich het eerst voordoet.
Patiënten krijgen CB307 toegediend als IV-infuus gedurende 60 minuten, om de 7
dagen vanaf dag 1 van cyclus 1, tot verlies van klinisch voordeel,
onaanvaardbare toxiciteit of einde van onderzoek. De duur van het infuus kan
worden aangepast door de SRC, in afwachting van klinische ervaring en
veiligheidsbeoordeling.
Deel 1 Dosisverhogingsfase:
In deel 1 zullen oplopende doses CB307 worden beoordeeld, te beginnen bij 1,0
mg. De volgende doses zullen worden getest: 1,0, 3,0, 10, 25, 50, 100 en 200
mg.
Aanvankelijk zullen in de versnelde titratiefase van het onderzoek (cohorten
met één patiënt) de doses CB307 worden verhoogd van de startdosis van 1,0 mg
tot en met het dosisniveau van 10 mg of tot er een behandelingsgerelateerde
toxiciteit van graad 2 of hoger wordt waargenomen tijdens de 21 dagen durende
DLT-beoordelingsperiode, naargelang wat zich het eerst voordoet. Als er een
DLT of enige behandelingsgerelateerde toxiciteit van graad >= 2 wordt
waargenomen, zal de sponsor onmiddellijk 3 patiënten per cohort inzetten om de
waargenomen veiligheidsgegevens verder te beoordelen. Zodra er een DLT is
waargenomen, wordt mCRM toegepast om het volgende dosisniveau in te schatten.
Beslissingen over dosisverhoging worden geleid door een BLRM en een
EWOC-algoritme. Voor de rest van deel 1 (te beginnen met een dosis van 25 mg)
worden cohorten van 3 patiënten per dosisniveau ingeschreven, tenzij er een DLT
wordt waargenomen; in dat geval zal de mCRM worden toegepast. Als er geen DLT
wordt waargenomen in de versnelde titratiefase van 10 mg bij één patiënt,
zullen er in het volgende cohort 3 patiënten met 25 mg worden ingeschreven.
De eerste patiënt in elk cohort wordt pas geregistreerd als alle patiënten in
het cohort direct daaronder de DLT-controleperiode hebben voltooid en de SRC de
veiligheidsgegevens heeft bekeken en beslist door te gaan naar het volgende
dosisniveau.
De duur van een behandelingscyclus wordt gedefinieerd als 21 dagen (3 doses
toegediend plus 7 dagen), in lijn met een DLT-controleperiode van 3 doses CB307
plus 7 dagen (21 dagen). In deel 1 zullen de MTD en RP2D worden vastgesteld bij
ongeveer 20 patiënten.
Dosisverhoging bij de patiënt kan mogelijk zijn tot het aangewezen veilige
dosisniveau (d.w.z. 1 dosisniveau onder het dosisniveau dat momenteel onder
DLT-beoordeling is), naar het oordeel van de onderzoeker en in overeenstemming
met de sponsor en/of medische monitor. Als het aangewezen veilige dosisniveau
vervolgens wordt verhoogd, kan bij de patiënt een dosisverhoging worden
toegestaan tot het nieuwe aangewezen veilige dosisniveau.

Richtlijn voor stappen voor dosisverhoging:
Dosisniveau Dosis (mg) Volgende dosis (mg), (stap tussen dosisniveaus [%]
indien geen DLT)
1 1,0 3,0 (200)
2 3,0 10 (233)
3 10 25 (150)
4 25 50 (100)
5 50 100 (100)
6 100 200 (100)
7 200
Opmerking: Daaropvolgende stappen voor dosisverhoging worden gestuurd door de
ontstane veiligheidsgegevens

Nadat alle patiënten in een cohort van deel 1 de DLT-controleperiode hebben
voltooid, zal een SRC de tot dan toe gegenereerde veiligheidsgegevens
beoordelen om te beslissen of er wordt doorgegaan naar het volgende
dosisniveau. De SRC kan ook verlagen naar een dosisniveau tussen het huidige en
eerdere dosisniveau, indien dit noodzakelijk wordt geacht om een niet in de
bovenstaande tabel gespecificeerde dosis te onderzoeken. Een SRC kan ook
aanbevelen om meer patiënten in te schrijven in de aangewezen veilige
dosisniveaus en een alternatief doseringsschema voorstellen (bijv. Q2W) om
verdere doeltreffendheid te verkennen zonder gevolgen voor de beslissing over
dosisverhoging. Elke dosisverhoging/-verlaging zal worden geaccepteerd door de
SRC en aanbevolen aan de onderzoekers.
Zodra bevestigd is dat bij de dosisverhoging van CB307 de MTD en/of RP2D
bereikt is, zal de inschrijving binnen deel 1 sluiten en de inschrijving in het
uitbreidingscohort in deel 2 beginnen met een van deze doses/schema's
(geaccepteerd door de SRC).
De sponsor kan een RP2D aanbevelen die lager is dan of gelijk is aan de MTD. De
RP2D wordt verder gedefinieerd als een dosis (lager dan of gelijk aan de MTD)
met bevestigde biologische of klinische activiteit en acceptabele
verdraagbaarheid.
De inschrijving in deel 1 eindigt nadat de DLT-controleperiode van de laatste
patiënt is voltooid; op dat moment kan deel 2 beginnen. Bij screening zullen
patiënten een historisch IHC-tumormonster en/of een vers biopsiemonster
verstrekken, indien beschikbaar. Deze monsters zullen ook worden gebruikt voor
verschillende verkennende eindpunten.
Eventuele somatische mutaties in CRPC-tumoren met belang voor de sponsor
(waaronder BRCA1/2 en/of CDK12 en/of ATM), zullen ook worden beoordeeld bij
screening, als er tumor beschikbaar is om te testen. Waar al genetische
resultaten bekend zijn uit kiembaan-, ctDNA- of tumoranalyse, wordt een verzoek
gedaan om een kopie van het genetische rapport te delen met de sponsor, als die
patient Hiermee instemt. Als er al een somatische mutatietest (mutaties,
deletie of frameshift) voor BRCA1/BRCA2/ATM/CDK12 is uitgevoerd, kan de sponsor
deze resultaten naar eigen inzicht accepteren zonder bijkomende tests. Indien
er weefsel beschikbaar is, wordt dit door de sponsor getest.

Deel 2 Dosisuitbreidingsfase:
Deel 2 wordt gestart na de MTD/RP2D-beslissing en is een cohortuitbreidingsfase
om doeltreffendheidssignalen te verkennen in PSMA+ solide tumoren. Deel 2
evalueert de veiligheid en voorlopige werkzaamheid bij de MTD of RP2D die is
bepaald in deel 1. Er zullen maximaal 20 patiënten worden ingeschreven in deel
2 (maximaal 50 patiënten in het hele onderzoek in deel 1 en 2). Patiënten
krijgen CB307 met de door de SRC goedgekeurde dosis (MTD of RP2D). Patiënten in
deel 1 kunnen hun huidige doseringsschema voortzetten nadat deel 2 is begonnen
of zich aanpassen aan de vastgestelde dosering en het vastgestelde schema voor
deel 2, indien dit geschikt wordt geacht door de onderzoeker en door de
sponsor is goedgekeurd.
Hoewel deel 2 gericht is op het verkennen van de voorlopige klinische
werkzaamheid en het beoordelen van de veiligheid bij verschillende PSMA+ solide
tumoren, verwacht de sponsor dat er minimaal 3 patiënten met prostaatkanker met
BRCA1/2- en/of CDK12- en/of ATM-mutaties zullen worden ingeschreven.
Na het einde van de behandeling met CB307 zal de opvolgingsinformatie voor
overleving worden verzameld via telefoongesprekken, medische dossiers van de
patiënt en/of bezoeken aan de kliniek elke 12 weken tot intrekking van de
toestemming of stopzetting van het onderzoek, naargelang wat zich het eerst
voordoet.

Infusie van CB307

Er zijn tot op heden geen klinische gegevens beschikbaar voor CB307.
Preklinische onderzoeken suggereren dat er met CB307 activering van
CD137-positieve T-cellen is waargenomen in aanwezigheid van tumoren met
PSMA-expressie. De bij urelumab waargenomen hepatotoxiciteit kan worden
beperkt, aangezien CB307 geen Fc-regio bevat en geen niet-specifieke
macrofaag-activering induceert. Bovendien wordt de aanvangsdosis voor het
eerste onderzoek bij mensen zorgvuldig geselecteerd op basis van de onderzoeken
naar toxicologie en farmacologie. Op basis van het voorlopige resultaat van
PRS343, een bispecifiek middel gericht op CD137, en de resultaten van AMG212 en
HPN424, beide op PSMA en CD3 gerichte bispecifieke moleculen, kan CB307 in een
klinisch onderzoek werkzaamheid aantonen met een aanvaardbaar
veiligheidsprofiel, waarbij rekening wordt gehouden met het opwegen van de
potentiële voordelen tegen de potentiële risico*s.