Een multicenter, open-label fase 1/2-onderzoek naar GEN3014 (HexaBody®-CD38) bij gerecidiveerd of refractair multipel myeloom en andere hematologische maligniteiten.

Dosisescalatiedeel:

• Hij/zij moet minimaal 18 jaar oud zijn.
• Hij/zij moet voorafgaand aan de screeningsprocedures een informatie- en
toestemmingsformulier (ICF) ondertekenen. Elke proefpersoon moet, als dat
volgens lokale of nationale regelgeving is vereist, een apart ICF ondertekenen
als hij of zij ermee akkoord gaat om monsters af te staan voor analyse van
genomische biomarkers (DNA en RNA).
• Bij de proefpersoon moeten verse beenmergmonsters zijn afgenomen tijdens
screening.
• Hij/zij heeft een ECOG-functioneringsscore van 0, 1 of 2 (ECOG = Eastern
Cooperative Oncology Group)
• Hij/zij heeft aanvaardbare uitslagen van het laboratoriumonderzoek tijdens
screening, dat wil zeggen:
a) een creatinineklaring (Clcr) of serumcreatinineklaring (Clcr) >= 50 ml/min
die is berekend met
de formule van Cockcroft-Gault of een serumconcentratie van creatinine
<= 1,5 × bovengrens
van normaal (ULN);
b) serumconcentratie van alanine-aminotransferase (ALAT) <= 2,5 × ULN;
c) serumconcentratie van aspartaat-aminotransferase (ASAT) <= 2,5 × ULN;
d) totaal bilirubine <= 2 × ULN; Opmerking: Een proefpersoon met het syndroom
van Gilbert kan
aan het onderzoek meedoen bij een totaal bilirubine <= 3 ULN en direct
bilirubine <= 1,5 ULN.
e) hemoglobine >= 8 g/dl (>= 80 g/l of >= 5 mmol/l); Opmerking: Een
bloedtransfusie met rode
bloedcellen is toegestaan tijdens screening om aan dit criterium te
kunnen voldoen.
f) Absoluut aantal neutrofielen > 1,0 × 109/l (> 1.000/µl); Opmerking: Er mag
tijdens de
screeningsperiode G-CSF worden toegediend om aan dit criterium te
kunnen voldoen.
g) aantal bloedplaatjes > 50 × 109/l (> 50.000/µl); Opmerking: Een
bloedtransfusie met
bloedplaatjes is toegestaan tijdens screening om aan dit criterium te
kunnen voldoen.
h) normale stollingsstatus: protrombinetijd (PT), internationaal
gestandaardiseerde
protrombinetijdratio (INR), geactiveerde partiële tromboplastinetijd
(aPTT).
• Een vrouw die zwanger kan worden, moet akkoord gaan met het gebruik van
adequate anticonceptie tijdens het onderzoek en tot 12 maanden na de laatste
toediening van GEN3014. Met adequate anticonceptie wordt een zeer doeltreffende
anticonceptiemethode bedoeld. In landen waar 2 zeer doeltreffende
anticonceptiemethoden zijn vereist, moeten beide methoden worden toegepast om
aan het onderzoek mee te kunnen doen.
• Een vrouw die een kind kan krijgen, moet bij screening een negatieve
serumtest op bèta-humaan choriongonadotropine (β-hCG) hebben.
• Een vrouw moet ermee akkoord gaan om tijdens het onderzoek en tot 12 maanden
na toediening van de laatste dosis GEN3014 geen eicellen (ova, oöcyten) te
doneren voor medisch begeleide voortplanting.
• Een man die een seksuele relatie heeft met een vrouw die een kind kan
krijgen en bij wie geen
vasectomie is uitgevoerd, moet akkoord gaan met het gebruik van een
barrièremethode als anticonceptie, bijv. een condoom met zaaddodend(e) schuim /
gel / film / crème / vaginale tablet of een partner hebben die gebruik maakt
van een afsluitend kapje (pessarium of cervixkapje) met zaaddodend(e) schuim /
gel / film / crème / vaginale tablet, en alle mannen mogen tijdens het
onderzoek en tot 12 maanden na toediening van de laatste dosis GEN3014 geen
sperma doneren.

Specifieke inclusiecriteria voor RRMM:
• Gedocumenteerd multipel myeloom op basis van de onderstaande criteria en
vastgestelde ziekteprogressie bij het meest recente eerdere
behandelingsschema op basis
van de IMWG-criteria:
o voorafgaande documentatie van >= 10% monoklonale plasmacellen in het
beenmerg of
aanwezigheid van een met een biopsie aangetoond plasmacytoom;
EN
o meetbare ziekte bij de start van de behandeling op basis van:
- een IgG-, IgA-, IgD- of IgM-myeloom: serumconcentratie M-proteïne >= 0,5 g/dl
(>= 5 g/l) of urineconcentratie M-proteïne >= 200 mg/24 uur;

OF
- lichte keten myeloom: vrije lichte ketens (FLC's) in serum >= 10 mg/dl en
afwijkende ratio
van de kappa en lambda FLC's in het serum.
OPMERKING:Proefpersonen met RRMM moeten alle standaardbehandelingen gehad
hebben, zoals bepaald door de onderzoeksarts.
• Voor anti-CD38 mAb-naïeve RRMM-proefpersonen: De proefpersoon heeft eerder
minimaal 3 behandelingslijnen gekregen, waaronder in willekeurige volgorde een
proteasoomremmer (proteasome inhibitor, PI) en een immunomodulerend imide
geneesmiddel (immunomodulatory imide drug, IMiD); of de proefpersoon is zowel
refractair voor een PI als voor een IMiD; of de proefpersoon heeft eerder >=2
behandelingslijnen gekregen als er in 1 van die lijnen een combinatie van een
PI en IMiD was opgenomen. Opmerking: Proefpersonen mogen niet zijn behandeld
met antilichamen tegen CD38. Anti-CD38 mAb-naïeve proefpersonen met RRMM kunnen
worden gerekruteerd uit Zweden, Frankrijk, Spanje, Nederland en Australië, en
uit landen waar geen anti-CD38-behandelingen beschikbaar zijn.

• Voor anti-CD38 mAb-behandelde RRMM-proefpersonen: De proefpersoon heeft ten
minste 2 eerdere behandelingslijnen gekregen en moet daratumumab of isatuximab
gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis GEN3014 hebben
gestaakt. Opmerking: De proefpersonen mogen geen ander anti-CD38-antilichaam
hebben gekregen, behalve daratumumab of isatuximab.

• Kaliumgehalte >=3,0 mEq/l (>=3,0 mmol/l); en gecorrigeerd serumcalcium <=14,0
mg/dl (<=3,5 mmol/l) of vrij geïoniseerd calcium <=6,5 mg/dl (<=1,6 mmol/l).

Specifieke inclusiecriteria voor R/R AML:
• Gerecidiveerd of refractair AML, zowel de novo als secundair; Gefaald op
alle conventionele behandelingen. Acute promyelocytaire leukemie (APL) is
uitgesloten van dit onderzoek. Opmerking: Recidief wordt gedefinieerd als >= 5%
BM-blasten bij patiënten bij wie eerder sprake was van een CR, of als opnieuw
verschijnen van blasten in het bloed, of als ontwikkeling van extramedullair
AML. Refractair betekent dat er na de eerste behandeling geen CR wordt bereikt.
• De proefpersoon heeft gerecidiveerd AML en heeft eerder minimaal 2
behandelingen voor AML gekregen, met uitzondering van hydroxyureum.
• De proefpersoon heeft refractair AML en heeft eerder minimaal 1
behandelingslijn voor AML gekregen, met uitzondering van hydroxyureum.
• De levensverwachting van de proefpersoon wordt bij screening geschat op
minimaal 3 maanden.

Inclusiecriteria (Uitbreidingsgedeelte Deel A [cohorten met alleen GEN3014):
Elke potentiële proefpersoon moet aan alle volgende criteria voldoen om in
aanmerking to komen voor opname in het uitbreidingsgedeelte Deel A van het
onderzoek:
• De proefpersoon moet minimaal18 jaar oud zijn.

• Moet voorafgaand aan de screeningsprocedures een informatie- en
toestemmingsformulier ondertekenen. Elke proefpersoon moet, als dat volgens
lokale of nationale regelgeving is vereist, een apart informatie- en
toestemmingsformulier ondertekenen als hij of zij ermee akkoord gaat om
monsters af te staan voor analyse van genomische biomarkers (DNA en RNA).

• Functionele status volgens ECOG van 0, 1, of 2 voor MM en AML; ECOG FS 0 of 1
voor DLBCL.

• Moet verse beenmergmonsters hebben laten afnemen bij de screening.

• Heeft aanvaardbare laboratoriumtestresultaten tijdens de screeningsperiode
(zie bovenstaande lijst in Inclusiecriteria, Dosisescalatiegedeelte).

• Een vrouw die zwanger kan worden moet akkoord gaan met het gebruik van
adequate anticonceptie tijdens het onderzoek en tot 12 maanden na de laatste
toediening van GEN3014. Adequate anticonceptie wordt gedefinieerd als zeer
doeltreffende anticonceptiemethoden. In landen waar 2 zeer doeltreffende
anticonceptiemethoden vereist zijn, zullen beide methoden vereist zijn voor
opname in het onderzoek.

• Een vrouw die zwanger kan worden, moet

Exclusiecriteria (Dosisescalatiegedeelte en Uitbreidingsgedeelte Deel A
[Cohorten met alleen GEN3014]):
Elke potentiële proefpersoon die aan een van de volgende criteria voldoet,
wordt uitgesloten van behandeling in het dosisescalatiegedeelte en/of het
uitbreidingsgedeelte Deel A (Cohorten met alleen GEN3014) van het onderzoek.
• Eerdere behandeling met anti-CD38-gerichte behandelingen (bijv. daratumumab,
isatuximab, CD38 CAR-T, bispecifieke Ab) in het anti-CD38 mAb-naïeve
RRMM-cohort. Opmerking: Eerdere blootstelling aan daratumumab of isatuximab is
toegestaan voor met anti-CD38 mAb behandelde RRMM-proefpersonen in het
dosisescalatiegedeelte en het anti-CD38 mAb-refractaire RRMM-cohort in het
uitbreidingsgedeelte Deel A.
• Behandeling met een antikankermiddel (bijv. kleine moleculen, antilichamen,
chimere antigen receptor T-cel [CAR-T]-therapie), chemotherapie,
bestralingstherapie of een grote operatie binnen 2 weken voorafgaand aan de
eerste dosis GEN3014.
• Behandeling met een onderzoeksmiddel binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden,
afhankelijk van wat korter is, voorafgaand aan de eerste dosis GEN3014.
• Cumulatieve dosis corticosteroïden die hoger is dan het equivalent van >=140
mg prednison binnen een periode van 2 weken vóór de eerste dosis GEN3014.
• Heeft klinisch significante hartziekte, waaronder:
o Myocardinfarct binnen 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosis GEN3014, of
instabiele of ongecontroleerde ziekte/aandoening gerelateerd aan of van invloed
op de hartfunctie (bijv. instabiele angina pectoris, congestief hartfalen, New
York Heart Association klasse III-IV) ongecontroleerde hartritmestoornis (CTCAE
v5.0 graad 2 of hoger) of klinisch significante ECG-afwijkingen.
o 12-afleidingen-ECG bij de screening met een baseline-QT-interval gecorrigeerd
volgens Fridericia's formule (QTcF) >480 msec.
• Toxiciteiten vanwege eerdere behandelingen voor kanker zijn niet verminderd
tot het uitgangsniveau of tot graad 1 of minder, met uitzondering van alopecia
en perifere neuropathie.
• Primaire tumor van het centraal zenuwstelsel (CZS) of bekende betrokkenheid
van het CZS bij de screening.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van/positieve serologie voor hepatitis B
(tenzij immuun ten gevolge van vaccinatie of tenzij passieve immunisatie ten
gevolge van Ig-therapie):
o Positieve test op antilichamen tegen het hepatitis B-kernantigeen
(anti-HBc)
en
o Negatieve test op antilichamen tegen het hepatitis B-oppervlakteantigeen
(anti-HBs).
• Bekende medische voorgeschiedenis of aanhoudende hepatitis C-infectie die
niet is genezen.
• Bekende voorgeschiedenis van seropositiviteit voor het humaan
immunodeficiëntievirus (hiv).
• Wordt momenteel behandeld met een ander experimenteel middel.
• Een vrouw die zwanger is of borstvoeding geeft of die van plan is om zwanger
te worden tijdens dit onderzoek of binnen 12 maanden na de laatste dosis
GEN3014.
• Een man die van plan is om een kind te verwekken tijdens dit onderzoek of
binnen 12 maanden na de laatste dosis GEN3014.

Specifieke exclusiecriteria voor RRMM:
• Eerdere allogene HSCT.
• Autologe HSCT binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis GEN3014.

Specifieke exclusiecriteria voor R/R AML:
• <5% blasten in bloed of beenmerg bij de screening.
• Eerdere autologe HSCT.
• Allogene HSCT binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis GEN3014.
• Actieve graft-versus-host-ziekte die immunosuppressieve behandeling vereist.
Alle immunosuppressieve medicatie (bijv. calcineurineremmers) moet >=4 weken
voorafgaand aan de eerste dosis GEN3014 worden gestopt.

Aanvullende exclusiecriteria voor alle proefpersonen:
• Voorgeschiedenis van allergische reacties die worden toegeschreven aan
verbindingen van soortgelijke werkzame stoffen of hulpstoffen.
• Heeft een bekende eerdere (binnen 3 jaar) of huidige maligniteit anders dan
de diagnose bij toelating, met uitzondering van:
a. cervixcarcinoom van stadium 1B of lager.
b. niet-invasief basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid.
c. niet-invasief oppervlakkig blaascarcinoom.
d. prostaatkanker met een huidige PSA-waarde <0,1 ng/ml.
e. elke geneesbare kanker met een CR van >2 jaar.
• Eerdere behandeling met levende, verzwakte vaccins binnen 28 dagen vóór de
start van het onderzoeksmiddel. Voorbeelden van levende vaccins zijn onder
meer: vaccin voor mazelen, bof, rodehond, varicella/zoster (waterpokken), gele
koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin en tyfus. Seizoensgriepvaccins
voor injectie zijn over het algemeen vaccins met gedood virus en zijn
toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende
verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan. Experimentele en/of niet-toegelaten
vaccinaties tegen SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2)
zijn niet toegestaan.

Bijkomende exclusiecriteria voor RRMM:
• Bekende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor mAb's, humane
eiwitten, hyaluronidase of hulpstoffen (zie GEN3014 IB en daratumumab IB).

Exclusiecriteria (uitbreidingsgedeelte Deel B [gerandomiseerde H2H]):
Elke potentiële proefpersoon die aan een van de volgende criteria voldoet,
wordt uitgesloten van behandeling in Uitbreidingsgedeelte Deel B
(gerandomiseerde H2H) van het onderzoek.
• Eerdere of gelijktijdige behandeling met CD38-gerichte behandelingen (bijv.
daratumumab, isatuximab, CD38 CAR-T, bispecifieke Ab) voor RRMM.
• Behandeling met een antikankermiddel (bijv. kleine moleculen, antilichamen,
CAR-T-celtherapie), chemotherapie, bestralingstherapie of een grote operatie
binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie. Houd rekening met de verschillende
tijdschemavereisten overeenkomstig de plaatselijke gezondheidsautoriteiten.
• Behandeling met een onderzoeksmiddel (inclusief onderzoeksvaccins tegen
kanker) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is,
voorafgaand aan randomisatie.
• Bestralingstherapie voor de behandeling van plasmacytoom binnen 14 dagen
voorafgaand aan randomisatie (palliatieve bestraling voor pijnbestrijding
secundair aan lytische laesie is toegestaan).
• Een maximale cumulatieve dosis dexamethason van 160 mg binnen 28 dagen
voorafgaand aan randomisatie.
• Heeft klinisch significante hartziekte, waaronder:
o Myocardinfarct binnen 6 maanden vóór de datum van randomisatie, of instabiele
of ongecontroleerde ziekte/aandoening gerelateerd aan of van invloed op de
hartfunctie (bijv. instabiele angina pectoris, congestief hartfalen,
ongecontroleerde hartritmestoornissen van New York Heart Association klasse
III-IV (CTCAE v5.0 graad 2 of hoger), of klinisch significante afwijkingen van
het elektrocardiogram (ECG).
o 12-afleidingen-ECG bij de screening met een baseline-QT-interval gecorrigeerd
volgens Fridericia's formule (QTcF) >480 msec.
• Toxiciteiten vanwege eerdere behandelingen voor kanker zijn niet verminderd
tot het uitgangsniveau of tot graad 1 of minder, met uitzondering van alopecia
en perifere neuropathie.
• Primaire tumor van het centrale zenuwstelsel (CZS), huidige of
voorgeschiedenis van betrokkenheid van het CZS bij de onderzochte ziekte.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van/positieve serologie voor hepatitis B
(tenzij immuun ten gevolge van vaccinatie of tenzij passieve immunisatie ten
gevolge van Ig-therapie):
o Positieve test op antilichamen tegen het hepatitis B-kernantigeen (anti-HBc)
en
o Negatieve test op antilichamen tegen het hepatitis B-oppervlakteantigeen
(anti-HBs).
• Bekende seropositiviteit voor hepatitis C (behalve in het geval van een
aanhoudende virologische respons [SVR], gedefinieerd als aviremie ten minste 12
weken na voltooiing van antivirale therapie.
• Bekende positiviteit voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), met 1 of
mee