OPEN-LABEL INDUCTIE- EN ONDERHOUDSONDERZOEK VAN ORALE CP-690,550 (TOFACITINIB) BIJ KINDEREN MET MATIGE TOT ERNSTIGE ACTIEVE COLITIS ULCEROSA

Proefpersonen moeten voldoen aan alle volgende inclusiecriteria om in
aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:
1. Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedagtekend formulier van
geïnformeerde toestemming en instemmingsformulier (indien van toepassing)
waarmee wordt aangegeven dat de proefpersoon of wettelijk aanvaarde
vertegenwoordiger/ouder(s)/wettelijke voogd werd(en) geïnformeerd over alle
relevante aspecten van het onderzoek.
2. Jongens en meisjes van 2 tot <18 jaar met een miminum gewicht van 10 kg bij
aanvang.
3. Proefpersonen met een klinische diagnose van CU gedurende ten minste 12
weken voorafgaand aan baseline en met een pathologierapport dat bevestigt dat
de colonontsteking consistent is met CU op eender welk moment voorafgaand aan
inschrijving. In de brondocumentatie (kan worden verkregen uit biopsieën die
bij screening zijn uitgevoerd als er geen voorafgaand pathologisch rapport
beschikbaar is) moet een biopsierapport aanwezig zijn dat de diagnose vóór het
aanvangsbezoek ondersteunt. Daarnaast moet de brondocumentatie ook een rapport
bevatten dat de ziekteduur en de omvang van de ziekte (bijv. proctosigmoïditis,
linkszijdige colitis of pancolitis) documenteert op basis van een eerdere
endoscopie.
4. Met CU gediagnosticeerde proefpersonen die jonger zijn dan 6 jaar moeten
getest zijn op IBD ('inflammatory bowel disease' of ontstekingsdarmziekte) met
erg vroege aanvang en moeten negatief testen voor monogene aandoeningen die
gepaard gaan met IBD met erg vroege aanvang.
5. Proefpersonen met matig tot ernstig actieve CU zoals gedefinieerd (via
screening endoscopie) door een Mayo-score van >=6, met een score voor rectale
bloeding van >=1 en een endoscopische subscore (Mayo) van >=2 (beoordeeld door
lokaal lezen). Na het baselinebezoek moet binnen 14 dagen een endoscopie worden
uitgevoerd. Als de deelnemer een colonoscopie had met biopsieën die geen
dysplasie of darmkanker vertoonden binnen 12 maanden voorafgaand aan baseline
met passende documentering in de brondocumentatie, dan kan de
baseline-endoscopie colonoscopie (met of zonder willekeurige biopsieën) of
flexibele sigmoïdoscopie (met of zonder willekeurige biopsieën) zijn ). Er
moeten echter gerichte biopsieën worden genomen als er tijdens endoscopie
afwijkingen of klinisch zorgwekkende laesies worden waargenomen. Alle
pathologierapporten moeten vóór inschrijving beschikbaar zijn in het
brondocument.
Opmerking: de lokaal beoordeelde endoscopische subscore van Mayo wordt gebruikt
om de Mayo score af te leiden om te bepalen of u in aanmerking komt.
6. Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI)-score >=35 bij baseline.
7. Geen voorgeschiedenis van dysplasie of colonkanker.
Er worden willekeurige biopsieën uitgevoerd tijdens de endoscopie bij
screening. Bovendien worden er gerichte biopsieën uitgevoerd als er afwijkingen
of klinisch zorgwekkende laesies worden waargenomen. Pathologie moet de
afwezigheid van dysplasie, colonkanker of CMV colitis bevestigen.
8. Geen bewijs of voorgeschiedenis van onbehandelde of onvoldoende behandelde
actieve of latente infectie met Mycobacterium tuberculosis (tbc) zoals
gedefinieerd door het volgende:
• Een negatieve QuantiFERONTB* Gold Plus (QFT)-test uitgevoerd binnen 3
maanden voorafgaand aan of tijdens screening (zie rubriek 7.2.5.3.2 van het
protocol). Een negatieve T SPOT.TB* (T-SPOT-test) of Mantoux/Purified Protein
Derivative (PPD) tuberculinehuidtest kan alleen worden vervangen door de QFT
Plus-test als het centrale laboratorium niet in staat is de test uit te voeren
of niet kan bepalen of de resultaten positief zijn of negatief en als de
medische begeleider van Pfizer hiervan wordt op de hoogte gebracht en zijn
akkoord verleent op een case-by-case basis. [Proefpersonen met een
voorgeschiedenis van een Bacille Calmette-Guérin (BCG)-vaccinatie moeten een
negatieve QFT-test afleggen].
• Er wordt een röntgenopname aanbevolen van de borstkas zonder wijzigingen die
duiden op actieve tbc-infectie zoals bepaald door een gekwalificeerd radioloog
binnen 3 voorafgaand aan de screening en deze moet worden uitgevoerd
overeenkomstig de lokale zorgstandaard of landspecifieke richtlijnen.
• Geen voorgeschiedenis van onbehandelde of onvoldoende behandelde latente of
actieve tbc-infectie.
Opmerking: Als een deelnemer eerder een adequate therapiekuur heeft gekregen
voor een latente (9 maanden met isoniazide in een gebied waar het percentage
van primaire TB-multidrugresistentie <5% of een aanvaardbare alternatieve
behandeling) of actieve (aanvaardbare combinatietherapie) TB-infectie, is geen
QFT *G-test noch een PPD-test vereist. Een röntgenfoto van de borstkas kan
worden gemaakt om te helpen bij het bepalen van de tbc-status, volgens lokale
normen en/of in landen met een hoge incidentie van tbc (zie paragraaf 7.2.5.3.1
van het protocol). Om in aanmerking te komen voor het onderzoek, moet de
röntgenfoto van de borstkas negatief zijn voor actieve tbc-infectie.
Documentatie van adequate behandeling voor tbc wordt verkregen voorafgaand aan
de eerste dosis onderzoeksmiddel.
Een proefpersoon die momenteel wordt behandeld voor actieve tbc-infectie wordt
uitgesloten.
Een proefpersoon die momenteel wordt behandeld voor latente tbc-infectie kan
alleen worden ingeschreven met bevestiging van huidige incidentiepercentages
van multidrugresistente tbc-infectie in het land of de regio, documentatie van
een adequaat behandelingsregime en met voorafgaande goedkeuring van de
opdrachtgever.
9. Proefpersonen die zich buiten de VS en de EU bevinden, moeten een inadequate
respons hebben op of intolerant zijn voor ten minste één eerdere therapie die
hieronder staat vermeld of een medische contra-indicatie hebben voor dergelijke
therapieën:
• orale of intraveneuze (i.v.) corticosteroïden;
• azathioprine of 6-MP;
• TNF-remmers of anti-integrinetherapie.
10. Voor proefpersonen in de Verenigde Staten: onvoldoende respons op of
intolerantie voor TNF-remmers.
11. Stabiele doses van de volgende therapieën voor CU voor een aangewezen tijd
en gedurende het onderzoek (opmerking: De volgende therapieën voor CU zijn niet
vereist, maar wel toegelaten, en deze moeten dan stabiel blijven voor de
proefpersonen die ze nemen op het moment van de inschrijving):
• orale 5 Aminosalicylzuur (ASA) of sulfasalazine gedurende ten minste 4 weken
voorafgaand aan baseline.
• orale corticosteroïden equivalent aan prednison <=1 mg/kg tot maximaal 20
mg/dag of budesonide tot maximaal 9 mg/dag gedurende minstens 2 weken
voorafgaand aan baseline.
12. Proefpersonen met gedocumenteerd bewijs afkomstig van een medisch
professional dat zij 2 vaccinaties hebben ontvangen voor het
varicella-zostervirus (VZV) of deelnemers met bewijs van eerdere blootstellling
aan het VZV op basis van een positieve serologische test bij screening (bijv.
VZV laG Ab).
13. Bereid en in staat zijn om de geplande bezoeken, het behandelplan, de
laboratoriumtesten en overige onderzoeksprocedures na te leven.
14. Er zijn geen anticonceptiemethoden vereist voor mannelijke proefpersonen
aan dit onderzoek, aangezien de berekende veiligheidsmarge >= 100 keer is tussen
de geschatte blootstelling van de moeder als gevolg van zaadoverdracht en het
'no observed adverse effect level' (NOAEL) voor ernstige manifestaties van
ontwikkelingstoxiciteit in niet-klinische onderzoeken.
Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger
is of geen borstvoeding geeft en er minimaal 1 van de volgende voorwaarden van
toepassing is:
• is geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) (zie definities in paragraaf
4.3.4.1 van het protocol).
OF
• Is een WOCBP en gebruikt een anticonceptiemethode die zeer effectief is (met
een uitvalpercentage van <1% per jaar), zoals beschreven in paragraaf 4.3.4.2
van het protocol, tijdens de interventieperiode en gedurende ten mins

Proefpersonen met een van de volgende kenmerken/aandoeningen worden niet in het
onderzoek opgenomen:
1. Diagnose van onbepaalde colitis, geïsoleerde proctitis, microscopische
colitis, infectieuze colitis, ziekte van Crohn of klinische bevindingen die
duiden op de ziekte van Crohn.
2. Voorgeschiedenis van symptomatisch obstructieve intestinale vernauwingen of
actieve ostomie.
3. Voorgeschiedenis van colectomie, omvangrijke resectie van de dunne darm (>
100 cm) of kortedarmsyndroom. Proefpersonen die in het ziekenhuis zijn
opgenomen voor aan CU gerelateerde reden(en) binnen 2 weken voor het
baselinebezoek anders dan voor de standaardzorg monitoring/observatie of het
uitvoeren van een basislijn endoscopische procedure.
4. Alle factoren of klinische kenmerken die mogelijk verband houden met het
risico op veneuze trombo-embolie (zie paragraaf 7.2.3 van het protocol,
Risicofactorcontrole voor VTE) die het risico kunnen verhogen dat is
geassocieerd met deelname aan het onderzoek of de toediening van de
onderzoeksmedicatie of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen
verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelnemer ongeschikt
maken voor deelname aan dit onderzoek.
5. Proefpersonen die eerder tofacitinib of een andere Janus Kinase-remmer
hebben gekregen.
6. Proefpersonen die zijn gevaccineerd met of blootgesteld aan een levend of
verzwakt vaccin:
• Binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksmiddel, OF
• Bij wie een vaccinatie is gepland of die in huiselijk omgeving zijn
blootgesteld aan deze vaccins tijdens de behandeling of gedurende 6 weken na
stopzetting van het onderzoeksmiddel.
7. Proefpersonen die de volgende behandelingen krijgen:
• AZA, 6*MP, methotrexaat (MTX) of thioguanine binnen 2 weken voorafgaand aan
baseline.
• Behandeling met infliximab binnen 2 weken voorafgaand aan baseline tenzij
niet-waarneembare serumwaarden zijn gedocumenteerd na de laatste dosis
infliximab voorafgaand aan baseline.
• Behandeling met adalimumab binnen 4 weken voorafgaand aan baseline tenzij
niet-waarneembare serumwaarden zijn gedocumenteerd na de laatste dosis
adalimumab voorafgaand aan baseline.
• Behandeling met golimumab binnen 4 weken voorafgaand aan baseline tenzij
niet-waarneembare serumwaarden zijn gedocumenteerd na de laatste dosis
golimumab voorafgaand aan baseline.
• Behandeling met Ustekinumab binnen 6 weken voorafgaand aan baseline tenzij
niet-waarneembare serumwaarden zijn gedocumenteerd na de laatste dosis
ustekinumab voorafgaand aan baseline.
• Interferonbehandeling binnen 8 weken voorafgaand aan baseline.
• Cyclosporine, mycofenolaat of tacrolimus binnen 4 weken voorafgaand aan
baseline.
• Intraveneuze (i.v.) corticosteroïden binnen 2 weken voorafgaand aan baseline.
• Rectaal toegediende corticosteroïdenformules of 5 ASA binnen 1 week van de
endoscopie bij screening.
• Natalizumab binnen 1 jaar voorafgaand aan baseline.
• Behandeling met vedolizumab binnen 6 weken voorafgaand aan baseline tenzij
niet-waarneembare serumwaarden zijn gedocumenteerd na de laatste dosis
vedolizumab voorafgaand aan baseline.
8. Onderzoeksgeneesmiddelen binnen 3 maanden na baseline. Andere
anti-adhesiemoleculen binnen 5 halfwaardetijden voorafgaand aan baseline,
tenzij niet-waarneembare serumwaarden zijn gedocumenteerd na de laatste dosis
anti*adhesiemoleculen voorafgaand aan baseline.
9. Proefpersonen die eerder leukocytenaferese ontvingen, waaronder selectieve
lymfocyt-, monocyt- of granulocyt-aferese, of plasma-uitwisseling binnen 6
maanden voorafgaand aan baseline.
10. Proefpersonen die verboden tegelijkertijd toegediende medicatie krijgen,
met inbegrip van matige tot krachtige CYP3A-inductoren of -remmers (zie Bijlage
3 van het protocol) in de gespecificeerde tijdsperioden voorafgaand aan de
eerste dosis onderzoeksmedicatie of van wie verwacht wordt dat zij een van deze
geneesmiddelen tijdens het onderzoek zullen krijgen.
• Voor matige tot krachtige CYP3A-inductoren, binnen 28 dagen of 5
halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer duurt, voorafgaand aan de eerste
dosis onderzoeksmedicatie.
11. Proefpersonen die chronisch en frequent gebruik van
antimotiliteitsmedicatie vereisen voor het onder controle houden van diarree
(d.w.z. difenoxylaathydrochloride met atroprinesulfaat of loperamide).
12. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van darmchirurgie, met inbegrip van
cholecystectomie binnen 6 maanden voorafgaand aan baseline. Proefpersonen met
appendectomie binnen 3 maanden voorafgaand aan baseline worden uitgesloten.
13. Proefpersonen met significant trauma of ingrijpende chirurgie binnen 4
weken van het screeningbezoek.
14. Proefpersonen met de volgende laboratoriumwaarden bij screening:
• Hemoglobinewaarde <9,0 g/dL;
• Een absoluut aantal witte bloedcellen (WBC) van <3,0 x 109/L (3000/mm3) of
een absoluut aantal neutrofielen van 1,2 x 109/L (1200/mm3) of een absoluut
aantal lymfocyten van <0,75 x 109/L (750/mm3);
• Trombocytopenie, zoals gedefinieerd door een aantal bloedplaatjes <100 x
109/L (<100.000/mm3);
• Geschatte glomerulusfiltratiesnelheid (GFR) berekend door het centrale laboratorium met behulp van de Bedside
Schwartz-formule (zie Bijlage 4 van het protocol);
• Totale bilirubine, aspartaataminostransferase (ASAT) of
alanineaminotransferase (ALAT) meer dan 1,5 keer de bovengrens van normaal.
Opmerking: Bij proefpersonen met een voorgeschiedenis van het Gilbert-syndroom
kan een directe bilirubine worden gemeten en komen ze in aanmerking voor de
studie, op voorwaarde dat de directe bilirubine (ULN) is.
15. Proefpersonen met een positief ontlastingsonderzoek voor enterische
pathogenen, pathogene ova of parasieten, of C. difficile-toxine bij screening.
Raadpleeg het onderzoeksprotocol, rubriek 4.2, pagina 52-54, voor verdere
exclusiecriteria.