Individueel beloop van ziekteprogressie van de bovenarmen in patienten met de ziekte van Duchenne

Duchenne spierdystrofie (DMD) is een zeldzame, progressieve neuromusculaire
aandoening die voornamelijk bij jongens en mannen voorkomt. Recessieve
X-gebonden mutaties in het dystrofine-gen leiden tot progressieve degeneratie
van de spiervezels, met als gevolg fibrose, vervetting en atrofie van de
spieren. Het klinische beloop van DMD wordt gekenmerkt door progressieve
spierzwakte, hart- en/of ademhalingsfalen veroorzaken uiteindelijk een
vroegtijdig overlijden.

Tot op heden zijn er geen geneesmiddelen voor Duchenne met een volledige markt
autorisatie. Momenteel worden er verschillende systemische antisense
oligonucleotide (AON) gemedieerde exon skipping-therapieën onderzocht,
voornamelijk in ambulante DMD-patiënten. In het LUMC is nieuw preklinisch
onderzoek juist gericht op een andere toedieningsweg van therapie voor
DMD-patiënten: middels intramusculaire injecties. Ten eerste omdat de
resultaten van systemische AON*s tot nu toe zeer beperkt zijn door een relatief
slechte distributie van AON*s in de spieren. Proof-of-concept-studies met
lokale intramusculaire AON's (AVI-4658 en PRO051) toonden veilige en
geïnduceerde dystrofinesynthese aan. Op basis van deze resultaten werkt de
exon-skip-groep van prof. dr. Annemieke Aartsma-Rus (Human Genetics, LUMC)
momenteel aan de optimale dosering en frequentie van intramusculaire injecties
van AON*s in diermodellen. Ten tweede kan lokale therapie het risico op
off-target effecten verminderen. De onderzoeksgroep van prof. dr. N. Geijssen
(Anatomie en Embryologie, LUMC) werkt aan een nieuwe intramusculaire
CRISPR-Cas9 endonuclease therapie met een unieke iTOP-methode. Deze methode zou
de verspreiding van het middel in de spieren verbeteren en off-target effecten
minimaliseren.

Om (in de toekomst) de respons op lokale, intramusculaire therapie te kunnen
meten, is een zorgvuldige karakterisering van het natuurlijk beloop van de
ziekteprogressie van de EF-spieren, met behulp van relevante biomarkers, in
relatie tot functie bij jongere en ambulante patiënten nodig om eerdere
bevindingen uit te breiden. Bovendien is deze longitudinale karakterisering
nodig om de 'window of opportunity' voor de behandeling van de EF-spieren te
bepalen en om de inclusie- en uitsluitingscriteria voor toekomstige klinische
trials te onderzoeken. De beoogde klinische trial(s) voor intramusculaire
therapie zal een 'self-controlled' trial zijn, waarvoor het tot slot belangrijk
is om de symmetrie tussen het ziektebeloop van beide EF-spieren (links vs.
rechts) te analyseren.

Hoofddoel:
- Het longitudinale ziektebeloop van de elleboog flexor spier, met behulp van
van MRI-parameters en spierkracht en bovenarmfunctie testen, te constureren en
analyseren in een cohort van ambulante en niet-ambulante DMD-patiënten, om de
waarde van deze spier als target voor intramusculaire therapie te beoordelen.

Deze observationele studie is prospectief cohortonderzoek en wordt uitgevoerd
in het LUMC. Patiënten ondergaan een MRI van beide bovenarmen en functionele
tests (met behulp van hand-held-dynamometrie (HHD), Biodex, Myotools en de PUL
(Performance of the Upper Limb)) en vullen de functionele vragenlijst 'DMD
upper limb patient-reported outcome measure (PROM)' en de QoL-vragenlijst
'PedsQL Neuromusculair' in bij baseline, 6 maanden, 12 maanden en 24 maanden
follow-up. Klinische follow-up zal worden gedaan door middel van telefonische
follow-up om de zes maanden om te bepalen of het elleboog flexor eindpunt is
bereikt en om de PROM DMD uit te vragen.

Deze studie heeft geen invasieve procedures. Patienten met contra-indicaties
voor MRI worden uitgesloten van deelname. Er zijn geen bekende risico's
verbonden aan het gebruik van MRI of de functionele tests. De last voor elke
deelnemer (en zijn ouders) zal bestaan uit ongeveer 1,5 - 2,5 uur per
studiebezoek (op 0, 6, 12 en 24 maanden), en maximaal vijf telefonische
vervolggesprekken, met een maximale duur van 15 minuten. Deelnemers hebben geen
direct persoonlijk voordeel van deelname aan dit onderzoek. De resultaten van
deze studie zullen (mogelijk) bijdragen aan het ontwerp van een klinische
studie naar een lokale intramusculaire therapie voor Duchenne-patiënten.