Het doel van dit onderzoek is het beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid van de behandeling met sotatercept (plus PAH-achtergrondbehandeling) versus placebo (plus PAH-achtergrondbehandeling), na 24 weken bij volwassenen met PAH.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Vasculaire hypertensieaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Eindpunt voor werkzaamheid:
Het primaire werkzaamheidseindpunt is de verandering in 6MWD in week 24 ten
opzichte van de baseline.
Secundaire uitkomstmaten
Eindpunten voor werkzaamheid:
Ingedeeld als hieronder:
1. Eindpunt voor verbetering van meerdere componenten, gemeten aan de hand van
het aandeel deelnemers dat in week 24 al het volgende bereikt ten opzichte van
de baseline:
• Verbetering in 6MWD (toename >= 30 m)
• Verbetering in NT-proBNP (afname in NT-proBNP >= 30%) of handhaving/bereiken
van NT-proBNP-niveau < 300 ng/l
• Verbetering in WHO FC of onderhoud van WHO FC II
2. Verandering in PVR ten opzichte van de baseline in week 24
3. Verandering in NT-proBNP-niveaus ten opzichte van de baseline in week 24
4. Het aandeel deelnemers dat verbetering in WHO FC vertoont ten opzichte van
de baseline in week 24
5. Tijd tot overlijden of het eerste optreden van een van de volgende klinische
verslechterende gebeurtenissen (time to clinical worsening):
• Verslechtering-gerelateerde lijst voor long- en/of harttransplantatie
• Noodzaak om een noodbehandeling te starten met een goedgekeurde
PAH-achtergrondbehandeling of de noodzaak om de dosis prostacycline via infusie
met 10% of meer te verhogen
• Noodzaak voor atriale septostomie
• Ziekenhuisopname wegens verslechtering van PAH (>= 24 uur)
• Verslechtering van PAH, gedefinieerd door beide van de volgende voorvallen
die zich op elk moment voordoen, zelfs als ze op verschillende tijdstippen zijn
begonnen, vergeleken met hun baselinewaarden:
* Verslechterde WHO FC
* Afname van 6MWD met >= 15%, bevestigd door 2 tests met ten minste 4 uur
tussentijd, maar niet meer dan 1 week
6. Het aandeel deelnemers dat een lage risicoscore behoudt of bereikt ten
opzichte van de baseline in week 24, met behulp van de vereenvoudigde Franse
risicoscore-calculator
7. Verandering ten opzichte van de baseline in de fysieke impact domeinscore
van Pulmonale arteriële hypertensie - symptomen en impact (PAH-SYMPACT®) in
week 24
8 Verandering ten opzichte van de baseline in de domeinscore Cardiopulmonale
Symptomen van PAH-SYMPACT® in week 24
9. Verandering ten opzichte van de baseline in de domeinscore
Cognitieve/emotionele effecten van PAH-SYMPACT® in week 24
Eindpunten voor veiligheid:
De veiligheid wordt beoordeeld door de volgende informatie te verzamelen:
• Bijwerkingen
• Antilichamen tegen het geneesmiddel
• Laboratoriumbeoordelingen (hematologie, serumchemie/ FSH, urineonderzoek)
• Vitale functies
• Lichamelijk onderzoek
• 12-afleidingen elektrocardiogram (ecg)
Achtergrond van het onderzoek
Pulmonale arteriële hypertensie is een progressieve, dodelijke ziekte die
duidelijke beperkingen veroorzaakt bij de lichamelijke activiteit en de
kwaliteit van leven, zelfs wanneer deze met goedgekeurde behandelingen wordt
behandeld. Dit fase 3-onderzoek wordt ondersteund door gegevens uit het
PULSAR-onderzoek (fase 2, NCT03496207), waarin de deelnemers die een
goedgekeurde enkelvoudige of combinatietherapie voor PAH gebruiken,
gerandomiseerd werden om gedurende 24 weken bijkomend sotatercept of placebo te
ontvangen. Het PULSAR-onderzoek toonde een statistisch significante verbetering
aan in het primaire eindpunt, de pulmonale vasculaire weerstand (Pulmonary
Vascular Resistance, PVR). Daarnaast werd er een verbetering waargenomen in de
6 minuten loopafstand (6MWD), NT-proBNP, en andere eindpunten.
Doel van het onderzoek
Het doel van dit onderzoek is het beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid
van de behandeling met sotatercept (plus PAH-achtergrondbehandeling) versus
placebo (plus PAH-achtergrondbehandeling), na 24 weken bij volwassenen met PAH.
Onderzoeksopzet
Een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenter
onderzoek met parallelle groepen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Elke deelnemer die in aanmerking komt voor het onderzoek, wordt gedurende de duur van de DBPC- en LTDB-behandelingsperiodes willekeurig in een verhouding van 1:1 toegewezen aan 1 van de 2 behandelingsgroepen. • Groep 1: Placebo om de 21 dagen subcutaan (sc) toegediend plus PAH-achtergrondbehandeling • Groep 2: Sotatercept om de 21 dagen subcutaan (sc) toegediend met een startdosis van 0,3 mg/kg met een doeldosis van 0,7 mg/kg, plus PAH-achtergrondbehandeling
Inschatting van belasting en risico
Dit is een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek
ter vergelijking van de werkzaamheid en veiligheid van sotatercept versus
placebo wanneer toegevoegd aan PAH-achtergrondbehandeling voor de behandeling
van pulmonale arteriële hypertensie (PAH). Ongeveer 284 deelnemers worden
willekeurig in een verhouding van 1:1 aan de twee onderzoeksbehandelingsgroepen
toegewezen, Sotatercept plus PAH-achtergrondbehandeling of placebo plus
PAH-achtergrondbehandeling. Patiënten worden gevraagd om procedures te
ondergaan zoals beschreven in het onderzoeksprotocol. Deze procedures omvatten
lichamelijk onderzoek, ECG, longfunctie test, 6 minuten loopafstand (6MWD),
ECHO, bloed afnames, RHC en vragenlijsten. Daarnaast wordt aan vruchtbare
proefpersonen gevraagd voorbehoedsmiddelen te gebruiken, en
vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, krijgen
zwangerschapstests.
Dit fase 3-onderzoek wordt ondersteund door gegevens uit het PULSAR-onderzoek
(fase 2, NCT03496207), waarin de deelnemers die een goedgekeurde enkelvoudige
of combinatietherapie voor PAH gebruiken, gerandomiseerd werden om gedurende 24
weken bijkomend sotatercept of placebo te ontvangen. Het PULSAR-onderzoek
toonde een statistisch significante verbetering aan in het primaire eindpunt,
de pulmonale vasculaire weerstand (Pulmonary Vascular Resistance, PVR).
Daarnaast werd er een verbetering waargenomen in de 6 minuten loopafstand
(6MWD), NT-proBNP, en andere eindpunten.
Behandeling met sotatercept naast de standaard PAH achtergrond behandeling werd
goed getolereerd, met trombocytopenie en verhoogde hemoglobinespiegels als de
meest voorkomende drug gerelateerde bijwerkingen die werd gerapporteerd.
Publiek
Sidney Street 128
Cambridge MA02139
US
Wetenschappelijk
Sidney Street 128
Cambridge MA02139
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Leeftijd >= 18 jaar
2. Gedocumenteerde diagnostische rechter hartkatheterisatie (right heart
catheterization, RHC) op gelijk welk moment voorafgaand aan de screening, ter
bevestiging van de diagnose van WHO PAH groep 1 in een van de volgende subtypen:
• Idiopathische PAH
• Erfelijke PAH
• Door geneesmiddel/toxine geïnduceerde PAH
• PAH geassocieerd met bindweefselziekte
• PAH geassocieerd met enkelvoudige, aangeboren systemische-naar-pulmonale
shunts, ten minste 1 jaar na reparatie
3. Symptomatische PAH, geclassificeerd als WHO functionele klasse II of III
4. Baseline RHC uitgevoerd tijdens de screeningsperiode waarin een minimale
pulmonale vasculaire weerstand (PVR) van >= 5 Wood-eenheden (WU) wordt
gedocumenteerd en een pulmonale capillaire druk of linker ventrikel
eind-diastolische druk van <= 15mmHg.
5. Op stabiele doses van PAH-achtergrondbehandeling en diuretica (d.w.z.
patiëntspecifiek dosisdoel voor elke reeds bereikte behandeling) gedurende ten
minste 90 dagen voorafgaand aan de screening; voor infusie prostacyclinen is
dosisaanpassing binnen 10% van de optimale dosis toegestaan volgens de medische
praktijk.
6. 6MWD >= 150 en <= 500 m, tweemaal herhaald bij de screening (gemeten met ten
minste 4 uur tussentijd, maar niet langer dan 1 week), en beide waarden liggen
binnen 15% van elkaar (berekend vanaf de hoogste waarde)
7. Vrouwen die vruchtbaar zijn, moeten:
• 2 negatieve zwangerschapstesten op urine of serum hebben zoals bevestigd door
de onderzoeker, voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling; zij moet
instemmen met doorlopende zwangerschapstesten op urine of serum tijdens het
onderzoek en tot 8 weken na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel
• indien seksueel actief, ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptie
zonder onderbreking te hebben gebruikt en te gebruiken, gedurende ten minste 28
dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksproduct, tijdens het onderzoek
(inclusief dosisonderbrekingen), en gedurende 16 weken (112 dagen) na
stopzetting van de onderzoeksbehandeling
• geen borstvoeding geven aan een kind of bloed, eicellen of ova doneren
gedurende het hele onderzoek en gedurende ten minste 16 weken (112 dagen) na de
laatste dosis onderzoeksbehandeling
8. Mannelijke deelnemers moeten:
• akkoord gaan met het gebruik van een condoom, gedefinieerd als een mannelijk
latex condoom of niet-latex condoom dat NIET is gemaakt van natuurlijk
(dierlijk) membraan (bijv. polyurethaan), tijdens seksueel contact met een
zwangere vrouw of een vruchtbare vrouw, tijdens deelname aan het onderzoek,
tijdens dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 16 weken (112 dagen) na
stopzetting van het onderzoeksproduct, zelfs als hij een geslaagde vasectomie
heeft ondergaan
• geen bloed of sperma doneren gedurende het hele onderzoek en gedurende 16
weken (112 dagen) na de laatste dosis onderzoeksbehandeling
9. Het vermogen om zich aan het bezoekschema van het onderzoek te houden en
alle protocolvereisten te begrijpen en na te leven
10. Het vermogen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en te
verstrekken
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Diagnose van pulmonale hypertensie WHO-groepen 2, 3, 4 of 5
2. Diagnose van de volgende subtypen van PAH groep 1: humaan
immunodeficiëntievirus (hiv)-geassocieerde PAH en PAH geassocieerd met portale
hypertensie. Exclusies in PAH groep 1 moeten ook schistosomiasis APAH en
pulmonale veno-occlusieve ziekte omvatten
3. Hemoglobine (Hgb) bij screening boven de geslachtsspecifieke bovengrens van
normaal (upper limit of normal, ULN), volgens een plaatselijke laboratoriumtest
4. Aantal bloedplaatjes bij baseline <50.000/mm3 (<50.0 x 109/L) bij screening.
5 Niet-beheerste systemische hypertensie, aangetoond door systolische bloeddruk
bij zitten > 160 mmHg of diastolische bloeddruk bij zitten > 100 mmHg tijdens
het screeningsbezoek na een rustperiode
6.Systolische bloeddruk (BD) bij baseline < 90 mmHg bij screening
7 Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
8 Een van de volgende klinische laboratoriumwaarden bij het screeningsbezoek:
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 30 ml/min/m2 (zoals
gedefinieerd door de wijziging van het dieet bij nieraandoeningen [MDRD]
vergelijking).
• Serum alanine-aminotransferase, aspartaat-aminotransferase of totaal
bilirubine > 3 × ULN (bilirubinecriterium vervalt als er een gedocumenteerde
geschiedenis van het Gilbert's syndroom is).
9 Momenteel ingeschreven zijn in of een ander onderzoek naar een
onderzoeksproduct hebben afgerond, binnen 30 dagen voor
klein-molecuulgeneesmiddelen of binnen 5 halfwaardetijden voor biologicals,
vóór de datum van ondertekende geïnformeerde toestemming
10 Eerdere blootstelling aan sotatercept (ACE-011) of luspatercept (ACE-536)
en/of de hulpstoffen ervan of een bekende allergische reactie op één van beide
11 Een geschiedenis van een volledige pneumonectomie hebben
12 Longfunctietest (pulmonary function test, PFT) waarden van geforceerde
vitale capaciteit (forced vital capacity, FVC) < 60% voorspeld bij het
screeningsbezoek of binnen 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek. Als
de PFT niet beschikbaar is, een CT-scan van de borst die meer dan lichte
interstitiële longziekte toont, uitgevoerd bij het screeningsbezoek of 1 jaar
ervoor.
13 Start van een oefenprogramma voor cardiopulmonale revalidatie binnen 90
dagen vóór het screeningsbezoek of geplande start ervan tijdens het onderzoek
(deelnemers die stabiel zijn in de onderhoudsfase van een programma en die
gedurende de duur van het onderzoek zullen doorgaan komen in aanmerking).
14 Voorgeschiedenis van meer dan lichte obstructieve slaapapneu die niet wordt
behandeld
15 Bekende voorgeschiedenis van portale hypertensie of chronische leverziekte,
waaronder hepatitis B en/of hepatitis C (met bewijs van recente infectie en/of
actieve virusreplicatie), gedefinieerd als lichte tot ernstige
leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A-C)
16 Voorgeschiedenis van restrictieve, constrictieve of congestieve
cardiomyopathie
17 Voorgeschiedenis van atriale septostomie binnen 180 dagen vóór het
screeningsbezoek
18 Elektrocardiogram (ecg) met een gecorrigeerd QT-interval volgens Fridericia
(QTcF) > 500 ms tijdens de screeningsperiode
19 Persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van lang QT-syndroom (LQTS) of
plotselinge hartdood
20 Linkerventrikelejectiefractie < 45% op historisch echocardiogram binnen 6
maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek
21 Symptomatische coronaire ziektevoorvallen (eerder myocardinfarct, percutane
coronaire interventie, coronaire bypassoperatie, of cardiale angineuze pijn op
de borst) binnen 6 maanden vóór het screeningsbezoek. Opmerking: Angineuze pijn
kan worden genegeerd als exclusiecriterium als de coronaire angiografie geen
obstructies toont.
22 Cerebrovasculair accident binnen 3 maanden voorafgaand aan het
screeningsbezoek
23 Acuut gedecompenseerd hartfalen binnen 30 dagen voorafgaand aan het
screeningsbezoek, volgens beoordeling door de onderzoeker
24 Belangrijke (>= 2+ regurgitatie) mitralisregurgitatie of aortaregurgitatie
valvulaire ziekte
25 Intraveneuze inotropen (bijv. dobutamine, dopamine, norepinefrine,
vasopressine) ontvangen binnen 30 dagen vóór het screeningsbezoek
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-004142-11-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04576988 |
| CCMO | NL76294.028.21 |