Glucose transport en mitochondriele functie in type 1 diabetes mellitus

Achtergrond: Type 1 diabetes mellitus (T1DM) wordt veroorzaakt door de
vernietiging van de insuline-producerende β-cellen van de alvleesklier, wat
resulteert in een levenslange afhankelijkheid van insuline (via meerdere
dagelijkse injecties of een insulinepomp). Tijdens inspanning neemt de
glucoseafvoer toe via insuline-onafhankelijke middelen bij gezonde mensen en
mensen met T1DM. Sommige overblijfselen van deze cellulaire kenmerken (zoals
verhoogde NOX2-signalering) zijn ook beschreven in diermodellen van T1DM, maar
nooit voor mensen met T1DM. Deze insuline-onafhankelijke glucose-signalering
gaat waarschijnlijk ten koste van een verminderde mitochondriele functie van de
skeletspieren. De waarneming dat mitochondriale disfunctie en
inspanningsintolerantie ook voorkomen bij jonge, fysiek actieve en anderszins
gezonde personen met T1DM bevestigt deze suggestie. Aangezien de oorzaak van
deze mitochondriele disfunctie bij personen met T1DM onbekend is, beperkt dit
preventieve maatregelen en effectieve behandeling. We zullen niet alleen het
intracellulaire metabolisme in T1DM bestuderen, we verwachten ook dat de
secretie van myokines (stoffen geproduceerd door de skeletspier tijdens
inspanning) veranderen in T1DM, wat de communicatie tussen organen en het
glucose- en vetmetabolisme in het hele lichaam beïnvloedt. In dit project
testen we de volgende hypotheses:
1) Personen met T1DM hebben grotere NOX2-afhankelijke cytosolische
veranderingen in het metabolisme van de vastus lateralis spier in vergelijking
met personen zonder T1DM, en dat deze verschillen worden verergerd tijdens
inspanning.
2) Insuline-onafhankelijke glucosesignalering dragen bij aan mitochondriele
disfunctie, veranderde secretie van myokines en verminderde
inspanningstolerantie bij personen met T1DM.
3) Aërobe training zal de glucose huishouding van de skeletspieren, de
mitochondriele functie en de secretie van myokines in T1DM verbeteren.

Primair doel: We streven ernaar om markers te bepalen voor NOX2-gemedieerde
insuline-onafhankelijke glucose opname, mitochondriele functie, de secretie van
myokines zowel tijdens rust als na een periode van acute inspanning bij
personen met T1DM en gezonde controles. Deze variabelen bepalen we zowel voor
als na een trainingsinterventie. Het secundaire doel van deze studie is om
inzicht te krijgen in de determinanten van inspanningsintolerantie bij mensen
met T1DM door de relaties te bepalen tussen diverse parameters verkregen uit
spierbiopten en inspanningstolerantie, zowel voor als na een
trainingsinterventie.

Onderzoeksopzet: Er zal een interventieonderzoek met inspanningstraining worden
uitgevoerd bij personen met T1DM en gezonde controles om het
insuline-onafhankelijke glucosemetabolisme, de mitochondriele functie en de
inspanningstolerantie te bepalen door invasieve en niet-invasieve metingen.

4 weken matige intensieve fietstraining op een fietsergometer in het laboratorium. De sessies bestaan uit 3 x 30 minuten trainen in week 1, 3 x 40 minuten trainen in week 2, 3 x 50 minuten trainen in week 3 en 3 x 60 minuten in week 4.

Aard en omvang van de last, risico*s en voordelen die samenhangen met deelname:
Deelnemers aan deze studie worden gevraagd om fysieke inspanningstesten uit te
voeren, 4 spierbiopten, bloedmonsters (4 x 10-15 ml) en een
trainingsinterventie van 4 weken te voltooien. Er is een zekere mate van
belasting en risico verbonden aan het verzamelen van spierbiopten en
bloedmonsters, maar dit zal worden afgedekt doordat deze procedures worden
uitgevoerd door hoogopgeleide artsen. Bovendien weegt de wetenschappelijke
winst van het verkrijgen van intracellulaire informatie zwaarder dan deze
relatief snelle procedures met minimaal ongemak achteraf. De risico's van de
fysieke inspanningsmetingen zijn verwaarloosbaar. Het belangrijkste risico voor
personen met T1DM is het optreden van hypoglykemie tijdens inspanning, die kan
worden omzeild door strikte voorschriften voor glucoseconcentraties vóór de
training in acht te nemen: de training begint alleen als de
bloedglucoseconcentratie tussen 7-12 mmol.L-1 ligt.
Namens de deelnemers wordt een aanzienlijke tijdsinvestering gedaan, aangezien
deelnemers 16 keer het laboratorium moeten bezoeken voor ongeveer één tot twee
uur per sessie. Hoewel dit niet kan worden gegarandeerd, is het waarschijnlijk
dat deelnemers in beide groepen baat zullen hebben bij de training met
betrekking tot hun fysieke fitheid en algehele gezondheid. Bovendien krijgen de
deelnemers een vergoeding voor de biopten. Het resultaat van het
onderzoeksproject zal naar verwachting inzicht verschaffen in de kritische
fysiologische determinanten van inspanningsintolerantie,
insuline-onafhankelijke glucosehantering en mitochondriale disfunctie in T1DM.
Dit zal het mogelijk maken om gerichte interventies
(bijv.oefeningstrainingsprogramma's, nieuwe medicijnen) gericht op het
verlichten van deze schadelijke gevolgen van T1DM in toekomstig onderzoek te
bestuderen.