Een open-label, gerandomiseerd, fase 3-onderzoek naar MK-6482 in combinatie met lenvatinib (MK-7902) vs. cabozantinib voor behandeling bij deelnemers met gevorderd niercelcarcinoom bij wie na eerdere anti-PD-1/L1-behandeling progressie is opgetreden

1. Moet een histologisch bevestigde diagnose hebben van niet-reseceerbare,
lokaal gevorderde/gemetastaseerde RCC met heldercellige component (met of
zonder sarcomatoïde kenmerken), d.w.z. stadium IV-RCC volgens de AJCC (8e
uitgave). Eerdere nefrectomie of metastasectomie is toegestaan.
2. Heeft ziekteprogressie ondervonden tijdens of na behandeling met
anti-PD-1/L1 als eerste of tweedelijns behandeling voor lokaal
gevorderde/gemetastaseerde RCC of als adjuvante of neoadjuvante/adjuvante
therapie met progessie op of binnen 6 maanden van de laatste dosis. De
anti-PD-1/L1-behandeling is mogelijk als monotherapie of in combinatie met
(een) ander(e) middel(en), zoals anti-CTLA4 of VEGF-gerichte TKI, gegeven. De
direct voorafgaande behandelingslijn moet een anti-PD-1/L1-behandeling zijn
geweest.
• Behandelingsprogressie wordt gedefinieerd door te voldoen aan ALLE volgende
criteria:
o Heeft minstens 2 doses van een anti-PD-1/L1 mAb gekregen.
o Heeft radiologische ziekteprogressie vertoond tijdens of na een anti-PD-1/L1
mAb zoals beoordeeld door de onderzoeker.
3. Heeft een meetbare ziekte op basis van RECIST 1.1, zoals beoordeeld door de
onderzoeker/radioloog van het lokale centrum. Laesies in een eerder bestraald
gebied worden beschouwd als meetbaar als in dergelijke laesies progressie is
aangetoond.
4. Heeft een KPS >=70% beoordeeld binnen 10 dagen vóór randomisatie.
5. Heeft niet meer dan 2 eerdere systemische regimes gekregen, waaronder:
- Eén anti-PD-1/L1-bevattende adjuvante of neoadjuvante/adjuvante regimes met
progressie op of binnen 6 maanden na de laatste dosis van dat regime.
OF
- Eén of 2 regimes voor locoregionaal/gevorderde ziekte
6. Heeft slechts 1 voorafgaande anti-PD-1/L1-behandeling gekregen voor
adjuvante, neoadjuvante/adjuvante of lokaal gevorderde/gemetastaseerde RCC.
7. Is hersteld van alle AE's als gevolg van eerdere therapieën tot <=Graad 1 of
baseline. Deelnemers met <=Graad 2 neuropathie komen mogelijk in aanmerking.
Deelnemers met endocriene AE's grade <=2 die behandeling of hormoonvervanging
nodig hebben, komen mogelijk in aanmerking.
8. Als de proefpersoon een zware operatie of bestralingstherapie van >30 Gy
heeft ondergaan, moet hij/zij zijn hersteld van de toxiciteit en/of
complicaties van de interventie.
9. Is man of vrouw van minstens 18 jaar oud op het moment van ondertekening van
de geïnformeerde toestemming
10. Mannelijke deelnemers zijn geschikt voor deelname indien ze akkoord gaan
met het volgende tijdens de interventieperiode en tot minstens 7 dagen na de
laatste dosis belzutifan of lenvatinib in de belzutifan+lenvatinib arm, welke
het eerst voorkomt, en 23 dagen na de laatste dosis cabozantinib:
• Zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap als dit de gebruikelijke
levensstijl is van de deelnemer en zijn voorkeur geniet (onthouding op lange
termijn en aanhoudende basis) en ermee instemmen om zich te blijven onthouden
OF
Moeten instemmen met het gebruik van anticonceptie, tenzij bevestigd wordt dat
zij azoöspermisch zijn (vasectomisch of secundair aan medische oorzaak), zoals
hieronder beschreven:
- Ermee akkoord gaan een mannencondoom te gebruiken waarbij de partner
bijkomende anticonceptie gebruikt bij vaginale geslachtsgemeenschap met een
vrouw van vruchtbare leeftijd die momenteel niet zwanger is. NB: Mannen met een
partner die zwanger is of borstvoeding geeft, dienen ermee in te stemmen om
zich te onthouden van vaginale geslachtsgemeenschap of een mannelijk condoom te
gebruiken tijdens elk geval van vaginale penetratie.
• Mannelijke deelnemers moeten ook ermee akkoord gaan een mannencondoom te
gebruiken wanneer ze een activiteit ondernemen waarbij ejaculaat kan worden
overgedragen op een persoon van eender welk geslacht.
• Gebruik van anticonceptie door mannen moet in overeenstemming zijn met lokale
voorschriften met betrekking tot de methoden van anticonceptie voor degenen die
deelnemen aan klinische onderzoeken.
• Als de anticonceptievereisten op het lokale etiket van een van de
onderzoeksinterventies strikter is dan de bovenstaande vereisten, dient het
lokale etiket te worden gevolgd.
11. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet
zwanger is, geen borstvoeding geeft en voldoet aan ten minste 1 van de volgende
voorwaarden:
• Is geen WOCBP, zoals gedefinieerd in bijlage 5.
OF
• Is een WOCBP die een zeer effectieve anticonceptiemethode (met een
faalpercentage van <1% per jaar) met een lage gebruiksafhankelijkheid gebruikt,
of die zich onthoudt van heteroseksuele geslachtsgemeenschap als dit de
gebruikelijke levensstijl is van de deelnemer en haar voorkeur geniet
(onthouding op lange termijn en aanhoudende basis), zoals beschreven in bijlage
5 tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de
laatste dosis cabozantinib voor deelnemers in de cabozantinib-groep, of tijdens
de behandelingsperiode en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis
belzutifan of lenvatinib (afhankelijk van welke dosis de laatste is) voor
deelnemers in de belzutifan+lenvatinib-groep. De onderzoeker moet de kans op
falen van de anticonceptiemethode (d.w.z. het niet naleven van de
anticonceptiemethode, recentelijk gestart) evalueren in relatie tot de eerste
dosis van de onderzoeksinterventie.
• Een vrouw van vruchtbare leeftijd moet een negatieve, zeer gevoelige
zwangerschapstest vertonen binnen 24 uur (urine) of 72 uur (serum) voor de
eerste dosis van de onderzoeksinterventie.
• Als de urinetest niet kan worden bevestigd als negatief (bv. een onduidelijk
resultaat), is een zwangerschapstest op serum vereist. In dergelijke gevallen
moet de deelnemer worden uitgesloten van deelname als het resultaat van de
zwangerschapstest op serum positief is.
• Aanvullende vereisten voor een zwangerschapstest tijdens en na de interventie
vindt u in bijlage 2.
• De onderzoeker is verantwoordelijk voor de beoordeling van de medische
voorgeschiedenis, menstruele geschiedenis, en recente seksuele activiteit, om
het risico te verlagen voor inclusie van een vrouw met een vroege, niet
ontdekte zwangerschap.
• Gebruik van anticonceptie door vrouwen moet in overeenstemming zijn met
lokale voorschriften met betrekking tot de methoden van anticonceptie voor
degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken.
• Als de anticonceptievereisten op het lokale etiket van een van de
onderzoeksinterventies strikter is dan de bovenstaande vereisten, dient het
lokale etiket te worden gevolgd.
Informatie en toestemming
12. De deelnemer (of wettelijke vertegenwoordiger, indien van toepassing) heeft
gedocumenteerde toestemming voor het onderzoek gegeven.
13. Deelnemers moeten een adequaat gereguleerde bloeddruk hebben met of zonder
antihypertensiva, gedefinieerd als BP <=150/90 mm Hg zonder verandering in
antihypertensiva binnen 1 week vóór randomisatie.
14. Deelnemers moeten een toereikende orgaanfunctie laten zien, zoals
beschreven in Tabel 1; alle laboratoriumtesten tijdens de screening worden
uitgevoerd binnen 10 dagen vóór randomisatie.

1. Is een WOCBP die binnen 24 uur vóór de eerste dosis van de
onderzoeksinterventie een positief resultaat van een zwangerschapstest op urine
heeft. Als de urinetest positief is of niet kan worden bevestigd als negatief,
is een zwangerschapstest op serum nodig.
NB: Als er tussen de zwangerschapstest bij de screening en de eerste dosis van
de onderzoeksinterventie 24 uur zijn verstreken, dan moet er nog een
zwangerschapstest (op urine of serum) worden uitgevoerd, die negatief moet zijn
om de deelnemer te kunnen laten beginnen met de onderzoeksinterventie.
2. Een van de volgende zaken is van toepassing:
• Een pulsoximeter die <92% in rust aangeeft;
• Vereist intermitterende aanvullende zuurstof; of
• Vereist chronische aanvullende zuurstof.
3. Aanwezigheid van een bekende bijkomende maligniteit die progressie vertoonde
of actieve behandeling vereiste in de afgelopen 3 jaar.
4. Heeft bekende metastasen in het CZS en/of carcinomateuze meningitis.
5. Heeft een klinisch significante cardiovasculaire aandoening binnen 12
maanden vanaf de eerste dosis onderzoeksinterventie, waaronder maar niet
gelimiteerd tot congestief hartfalen in klasse III of IV volgens de New York
Heart Association, instabiele angina, acuut myocardinfarct, cerebrovasculair
accident of hartritmestoornis.
6. Verlenging van QTc-interval van >480 ms.
7. Heeft een LVEF onder het institutionele normale bereik (of dat van het
lokale laboratorium), zoals bepaald door MUGA of een echo.
8. Heeft urine-eiwit >=1 g/24 uur.
9. Heeft symptomatische pleura-effusie (bijvoorbeeld hoesten, dyspneu, pleurale
pijn op de borst). Een deelnemer die klinisch stabiel is na behandeling voor
deze aandoeningen (inclusief therapeutische thoraco- of paracentese) komt in
aanmerking.
10. Heeft een reeds bestaande gastro-intestinale of niet-gastro-intestinale
fistel van graad >=3.
11. Heeft matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B of C).
12. Heeft klinisch significante hematurie, hematemesis of hemoptoë (>2,5 ml)
van rode bloedcellen, of een andere voorgeschiedenis van een significante
bloeding (bv. bloeding in de longen) binnen 3 maanden vóór randomisatie.
13. Heeft andere klinisch significante afwijkingen zoals:
a. Ernstige, actieve, niet-genezende wonden, zweren of botbreuken;
b. Noodzaak tot hemodialyse of peritoneale dialyse;
c. Voorgeschiedenis van een solide-orgaantransplantatie.
14. Heeft binnen 28 dagen vóór randomisatie koloniestimulerende factoren (bv.
G-CSF, GMCSF of recombinant EPO) gekregen.
15. Heeft een gekende psychiatrische of aan middelengebruik gerelateerde
stoornis die het naleven van de onderzoeksvereisten zouden bemoeilijken.
16. Is niet in staat om oraal toegediende medicatie door te slikken of heeft
een gastro-intestinale aandoening die de absorptie beïnvloedt (bv.
gastrectomie, gedeeltelijke darmobstructie, malabsorptie).
17. Heeft bekende overgevoeligheid of allergie voor het actieve farmaceutische
ingrediënt of enig bestanddeel van de samenstelling van de
onderzoeksinterventie (belzutifan, lenvatinib of cabozantinib).
18. Heeft eerder een behandeling met belzutifan of een andere HIF-2α-remmer
gekregen.
19. Is al eerder behandeld met lenvatinib.
20. Is al eerder behandeld met cabozantinib.
21. Heeft een type kleinmoleculaire kinaseremmer (inclusief experimentele
kinaseremmer) gekregen binnen 2 weken vóór randomisatie.
22. Heeft <=28 dagen vóór randomisatie een type systemische
antikankerantilichamen (inclusief experimentele antilichamen) gekregen.
23. Heeft binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie radiotherapie ondergaan.
Deelnemers moeten hersteld zijn van alle bestralingsgerelateerde toxiciteiten
en geen corticosteroïden nodig hebben. Een uitwassing van 1 week is vereist
voor palliatieve bestraling (<=2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
24. Heeft binnen 3 weken vóór de randomisatie een zware operatie ondergaan.
25. Ontvangt gelijktijdige behandeling, in therapeutische doses, met
anticoagulantia zoals heparine, trombine of factor Xa-remmers, of
antibloedplaatjesmiddelen (bv. clopidogrel). NB: Lage dosis aspirine (<=100
mg/dag), conform de lokale richtlijnen, en profylactische LMWH zijn toegestaan.
Anticoagulatie met therapeutische doses LMWH is toegestaan bij deelnemers
zonder radiologisch bewijs van ongecontroleerde hersenmetastasen, die een
stabiele dosis LMWH krijgen gedurende ten minste 2 weken vóór randomisatie, en
die geen complicaties hebben ondervonden van een trombo-embolisch voorval of de
anticoagulatietherapie.
26. Krijgt momenteel sterke CYP3A4-remmers (bijv. boceprevir, cobicistat,
itraconazol, ketoconazol, claritromycine, idelalisib, nefazodon, nelfinavir en
ritonavir in combinatie met proteaseremmers die niet kunnen worden stopgezet
voor de duur van het onderzoek.
27. Ontvangt momenteel sterke inductoren van CYP3A4 (mitotaan, fenytoïne,
rifampicine, carbamazepine en sint-janskruid) die niet kunnen worden stopgezet
voor de duur van het onderzoek.
28. Neemt momenteel deel aan een onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel of
gebruikt momenteel een experimenteel hulpmiddel.
29. Heeft een actieve infectie die systemische behandeling vereist.
30. Heeft een bekende voorgeschiedenis van hiv-infectie.
31. Heeft een bekende voorgeschiedenis van HBV (gedefinieerd als
HBsAg-reactief) of bekende actieve HCV-infectie (gedefinieerd als gedetecteerde
HCV RNA [kwalitatief]).
32. Had medisch significante bloeding in voorgaande 3 maanden vóór randomisatie.
33. Heeft een voorgeschiedenis van of op dit moment een aangetoonde aandoening,
behandeling of afwijkende laboratoriumwaarde of andere omstandigheden die de
resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren of de deelname gedurende de
gehele onderzoeksduur voor de deelnemer zou kunnen belemmeren zodat het oordeel
van de behandelend onderzoeker niet in het beste belang van de deelnemer is.