Onderzoek naar behoud en overdracht van hepatitis B virus immuniteit na allogene stamceltransplantatie bij volwassen patiënten met sikkelcelziekte (Protect studie).

Sikkelcelziekte is een erfelijke hemoglobinopathie. De ziekte wordt gekenmerkt
door een hemolytische anemie en microvasculaire occlusies met pijncrises als
gevolg. Door chronische schade aan verschillende organen, hebben patiënten met
sikkelcelziekte een significant kortere levensverwachting. Een hematopoietische
stamceltransplantatie (HSCT) is op dit moment de enige beschikbare curatieve
behandeling.
Recent werd een milde, niet-myeloablatieve conditionering met alemtuzumab
(1mg/kg) en lage dosis (3 Gy) totale lichaamsbestraling (TBI) ontwikkeld. In
Nederland is deze behandeling in 2018 geïmplementeerd. De ziektevrije
overleving, toxiciteit en engraftment percentages lijken veelbelovend. De
post-transplantatie setting verschilt echter aanzienlijk ten opzichte van
andere transplantatie regimes, welke meestal gebruikt worden ter behandeling
van maligne hematologische aandoeningen. Door de milde voorbehandeling ontstaat
er na het alemtuzumab/TBI regime mixed donor chimerisme. Meestal eindigen
sikkelcelpatiënten na de transplantatie met een stabiel T-cel chimerisme van
ongeveer 50%. De helft van de adaptieve immuniteit is dus nog steeds afkomstig
van de patiënt. Het is tot nu toe onbekend in hoeverre patiënten hierdoor hun
immuunrespons na de transplantatie behouden.
Een andere veelbelovende ontwikkeling is de verbetering van HSCT
conditioneringen voor volwassen sikkelcelpatiënten met een haplo-identieke
donor. Deze krijgen een intensievere voorbehandeling met antithymocyten
globuline, fludarabine, cyclofosfamide, thiotepa en lage dosis (2Gy) totale
lichaamsbestraling. Deze behandeling wordt geassocieerd met een snel herstel
van immuniteit, ondanks uitgebreide graft versus host disease profylaxe in de
vorm van post-transplantatie cyclofosfamide, mycofenolaat mofetil en sirolimus.
Na haplo-identieke HSCT worden patiënten volledig donor chimeer en zouden
kunnen profiteren van overdracht van de immuniteit van de donor. Twee eerdere
studies hebben transfer van immuniteit tegen hepatitis B virus (HBV) naar HSCT
ontvangers laten zien. Er is echter ook een grote kans op geleidelijk verlies
van beschermende antistoffen. In tegenstelling tot onze studiepopulatie, zijn
deze studies uitgevoerd met voor een groot deel intensief voorbehandelde
patiënten die een myeloablatieve conditionering ondergingen.
Op dit moment worden alle sikkelcelpatiënten na HSCT opnieuw gevaccineerd
volgens het schema dat ook gebruikt wordt voor andere ontvangers van allogene
HSCTs. Misschien is dit echter niet nodig. In dit onderzoek willen wij
onderzoeken in hoeverre de eigen afweer van sikkelcel patiënten bewaard blijft
na de transplantatie. Wij willen ook onderzoeken of afweer van de donor
overgedragen kan worden aan de ontvanger van een stamceltransplantatie bij
sikkelcelziekte. Hiervoor worden patiënten of diens donoren gevaccineerd met
een recombinant HBV-vaccin. Nadien wordt gekeken of de patiënten
(HSCT-ontvangers) beschermd zijn tegen het hepatitis B virus en hoelang deze
bescherming aanhoudt. Sikkelcelpatiënten, voor wie geen HSCT gepland staat,
zullen gevraagd worden om deel te nemen aan dit onderzoek als controlegroep.
Aan de hand van de resultaten van dit onderzoek, zal gekeken worden of de
huidige revaccinatie protocollen voor sikkelcelpatiënten kunnen worden
aangepast, bij voorkeur in het kader van een grotere post-transplantatie
vervolgstudie.

We willen onderzoeken, in hoeverre de eigen afweer van sikkelcelpatiënten
bewaard blijft na allogene HSCT met een HLA-gematchte verwante donor en mixed
donor chimerisme. We willen ook onderzoeken, in hoeverre de afweer van de donor
wordt overgedragen aan sikkelcelpatiënten na allogene HSCT met een
haplo-identieke of HLA-gematchte verwante donor.

Prospectieve observationele cohortstudie. Zes sikkelcelpatienten met een
HLA-identieke en zes sikkelcelpatienten met een haplo-identieke donor worden
gevaccineerd tegen HBV voor allogene HSCT en gevolgd tot twee jaar na de
transplantatie (cohort 1a en cohort 1b). Zes patiënten met sikkelcelziekte die
geen HSCT ondergaan worden gevaccineerd als controlegroep (cohort 2). Zes
haplo-identieke donoren en zes HLA-identieke donoren van ongevaccineerde
ontvangers met sikkelcelziekte worden gevaccineerd tegen HBV voor
stamceldonatie (cohort 3a en 3b, respectievelijk). Alle stamceltransplantatie
ontvangers krijgen 12 maanden na de transplantatie een booster vaccinatie
toegediend.

Door het uitvoeren van deze studie kunnen wij belangrijke kennis opdoen over
het behoud en de overdracht van de immuunrespons tegen vaccinaties in de
post-transplantatie periode bij sikkelcelpatiënten. Mogelijkerwijs kan hierdoor
in de toekomst revaccineren van deze patiëntengroep op een verantwoorde manier
achterwege worden gelaten. Dit zou patiënten veel ziekenhuisbezoeken,
injecties, bijwerkingen en ook gezondheidszorgkosten besparen. Wij gebruiken
voor deze studie een recombinant HBV-vaccin, omdat het naar verwachting een
hoog percentage beschermende antistoftiter induceert. Het HBV-vaccin is
effectief en veilig. Daarom schatten wij het risico voor patiënten en donoren
om deel te nemen aan deze studie als zeer laag in. De verwachte
informatieopbrengst en de verwachte bescherming tegen HBV voor de patiënt,
wegen zwaarder dan de potentiële bijwerkingen van het HBV-vaccin. Daarnaast
adviseren de meeste richtlijnen een HBV-vaccinatie na allogene
stamceltransplantatie en is de HBV-vaccinatie sinds 2011 tevens opgenomen in
het Rijksvaccinatieprogramma.