MasterKey-01: een fase 1/2, open-label, tweedelig, multicenter onderzoek ter beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en antitumoractiviteit van BDTX-189, een remmer van allosterische ErbB-mutaties, bij patiënten met gevorderde solide maligniteiten

In het afgelopen decennium is de identificatie van specifieke oncogene
driver-mutaties (bijv. Mutaties, herschikkingen en amplificaties) efficiënter
en kosteneffectiever geworden dankzij de toegenomen beschikbaarheid van
moleculaire testmethoden, met name next-generation sequencing (NGS)
-technologieën, omwille van hun gevoeligheid en weefselefficiëntie. Hoewel niet
alle gedetecteerde veranderingen bruikbare moleculaire doelwitten
vertegenwoordigen, zijn moleculaire testen standaard geworden in sommige
ziektesituaties zoals NSCLC, omdat driver-mutaties worden geïdentificeerd in
tot 55% van longadenocarcinoom. Sinds de goedkeuring door de Food and Drug
Administration (FDA) van sommige geneesmiddelen zoals entrectinib voor
tumor-agnostische indicaties, zijn patiënten met een breed scala aan solide
maligniteiten nu kandidaten voor sequencing door NGS. Deze diagnostische tests
hebben de ontwikkeling van precisietherapieën echter overtroffen. De meeste
patiënten die tegenwoordig worden gediagnosticeerd, hebben tumoren met
genetische profielen waarvoor geen gerichte therapieën bestaan.

Allosterische mutaties in EGFR en HER2 werden geïdentificeerd; deze mutaties
coderen voor moleculaire veranderingen in deze oncogene doelwitten die niet op
traditionele substraat- of remmerbindingsplaatsen zijn gelokaliseerd, maar
eerder op afstand werken om de bindingseigenschappen van deze plaatsen te
beïnvloeden.
BDTX-189 is zeer krachtig tegen deze allosterische mutaties die worden
aangetroffen in 1% tot 2% van verschillende solide tumoren, maar vooral worden
aangetroffen bij geavanceerde NSCLC, invasieve borstkanker, blaaskanker en
endometriumkanker. De huidig beschikbare EGFR- en HER2-TKI's of monoklonale
antilichamen hebben beperkte of geen antitumoractiviteit tegen deze genetische
veranderingen, omwille van onvoldoende potentie of gebrek aan selectiviteit,
wat resulteert in toxiciteit voordat adequate blootstellingen worden bereikt.
Daarom is er een grote onvervulde medische behoefte voor een grote groep
patiënten die momenteel niet kunnen worden geholpen. Het doel van het
ontwikkelingsplan voor BDTX-189 is om de antitumoractiviteit efficiënt te
evalueren in een breed scala van solide tumortypen die allosterische
ErbB-mutaties tot expressie brengen.

Primaire doelstelling:
Het beoordelen van de antitumoractiviteit van BDTX-189 als monotherapie door
evaluatie van de objectieve respons zoals bepaald aan de hand van de Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 bij patiënten met
allosterische humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2)-mutaties,
inclusief epidermale groeifactorreceptor (EGFR)/HER2 exon 20-insertiemutaties

Secondaire doelstelling:
- Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van BDTX-189 als een
orale monotherapie
- Het onderzoeken van de farmacokinetiek van BDTX-189 met behulp van
populatie-farmacokinetische (PopPK) -methoden en het verkennen
van de correlaties tussen farmacokinetiek, respons en/of veiligheidsbevindingen
- Het beoordelen van aanvullende maatstaven van antitumoractiviteit van
BDTX-189 als monotherapie, door evaluatie van DOR,
ziektebeheersing en PFS zoals bepaald aan de hand van RECIST v1.1, en algehele
overleving (OS)

Deel A is een Fase 1, open-label dosis-escalatieonderzoek, voor het eerst
uitgevoerd bij mensen, om de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) en het
doseringsschema van BDTX-189 te bepalen. De veiligheid, verdraagbaarheid,
maximaal getolereerde dosis (MTD), het schema, de PK-parameters (inclusief het
effect van voeding) en voorlopige antitumoractiviteit van BDTX-189 zullen
worden beoordeeld bij volwassen patiënten met gevorderde solide tumoren.
Het totale aantal evalueerbare patiënten in Deel A zal afhangen van het aantal
geëvalueerde doseringsschema's. Geschat wordt dat ongeveer 48 evalueerbare
patiënten worden opgenomen in Deel A van dit onderzoek, met uitzondering van
ongeveer 4 evalueerbare patiënten in de versnelde titratiestap, als alleen het
eenmaal daagse (QD) doseringsschema wordt geëvalueerd. Als ook een frequenter
doseringsschema (tweemaal daags [BID]) wordt geëvalueerd, kunnen tot 36 extra
patiënten worden ingeschreven. De mogelijke effecten van voeding op de
farmacokinetiek van BDTX-189 worden ook beoordeeld, na een enkele dosis van 400
mg QD (of een andere dosis zoals bepaald door de Safety Review Committee (SRC)
op basis van nieuwe farmacokinetische en veiligheidsgegevens) in een
intra-patiënt cross-over-ontwerp.

Deel B is een Fase 2, open-label, multicenter basket-onderzoek om
antitumoractiviteit en veiligheid te bepalen bij volwassen patiënten met een
solide tumor met een allosterische HER2-mutatie of een EGFR- of HER2-exon
20-insertiemutatie, en voor wie geen standaardtherapie beschikbaar is of voor
wie standaardtherapie naar het oordeel van de Onderzoeker en in overleg met de
Medische Monitor als ongeschikt of ondraaglijk wordt beschouwd. Geschat wordt
dat tot 100 evalueerbare patiënten worden opgenomen in Deel B van dit
onderzoek, in de volgende 4 cohorten:
* Cohort 1: Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met EGFR -of HER2-exon
20-insertiemutatie
* Cohort 2: Borstkanker met een allosterische HER2-mutatie en EGFR/HER2-exon
20-insertiemutaties
* Cohort 3: Elke andere tumor (behalve borstkanker) met S310F/Y-mutatie
* Cohort 4: Elke andere allosterische HER2-mutatie en EGFR/HER2-exon
20-insertiemutaties die niet zijn toegewezen aan Cohorten 1-3
Voor elk cohort wordt een optimaal 2-stadia-ontwerp gemaakt naar de methode van
Simon. Het komt er in het kort op neer dat in elk cohort 7 evalueerbare
patiënten worden ingeschreven in Stadium 1. Als er in de eerste 12 weken bij 1
of minder van deze 7 patiënten een respons is, wordt dat cohort gestopt. In elk
ander geval worden er nog eens 18 patiënten ingeschreven in Stadium 2, met een
totaal van 25 patiënten per cohort.

BDTX-189 zal worden verstrekt in tabletten van 25 mg, 50 mg, 100 mg en 200 mg. Tijdens de dosisescalatiefase kunnen tabletten van een hogere dosissterkte beschikbaar komen. De startdosis is 25 mg BDTX-189 PO QD. Elke behandelingscyclus duurt 21 dagen. BDTX-189 wordt 's ochtends op een lege maag oraal toegediend na ongeveer 2 uur vasten voorafgaand aan de toediening. Patiënten zullen ongeveer 1 uur na toediening van BDTX-189 doorgaan met vasten. Nadat de dosis aanvaardbaar is verklaard door de SRC, zullen patiënten die zijn ingeschreven voor Deel A dosisniveau 5 (400 mg QD) (of een andere dosis zoals bepaald door de SRC op basis van nieuwe farmacokinetische en veiligheidsgegevens) worden beoordeeld op voedingseffect en het onderzoeksmiddel toegediend krijgen in gevoede/nuchtere toestand. Tijdens Deel A kan een alternatief doseringsschema (BID) worden overwogen op basis van de analyse van nieuwe gegevens over farmacokinetiek, veiligheid/verdraagbaarheid en/of voorlopige gegevens over antitumoractiviteit.

RISICO'S
Er is slechts beperkte informatie beschikbaar over de bijwerkingen van het
onderzoeksgeneesmiddel. Wetenschappelijke onderzoeken met het onderzoeksmiddel
bij proefdieren hebben het volgende aangetoond:
• Gastro-intestinale effecten (ontsteking van de slokdarm, de maagstreek en
andere delen van de darmen; verlies van eetlust, braken (overgeven) en diarree)
• Hoewel het niet is aangetoond voor BDTX-189, hebben vergelijkbare soorten
geneesmiddelen huiduitslag veroorzaakt. Het is niet bekend of het
onderzoeksmiddel of de procedure onvoorzienbare risico's voor een ongeboren
baby en zijn/haar ontwikkeling met zich meebrengt. Dit type testen wordt niet
uitgevoerd.

Overige risico's
• Bloedmonsters: er kunnen blauwe plekken ontstaan op de plaats waar de naald
wordt ingebracht. Er kan ook sprake zijn van een ontsteking van de ader,
infectie, roodheid, pijn, bloeding, blauwe plekken, infectie, zenuwbeschadiging
en bloedstolsels (die ontsteking, zwelling en pijn zouden kunnen veroorzaken).
Bij elke bloedafname kan meer dan één buisje bloed worden afgenomen.
• Elektrocardiogram (ECG): De ECG-test is een registratie van de elektrische
activiteit van uw hart. De gebruikte kleefelektroden kunnen koud aanvoelen
wanneer ze worden aangebracht en ze veroorzaken soms huidveranderingen zoals
roodheid of ongemak zoals jeuk. Als het haar onder de kleefelektroden moet
worden afgeschoren, kan ook irritatie door het scheren optreden.
• MRI-scan: een MRI is een manier om naar de weke delen van het lichaam te
kijken. De patiënten liggen op een grote magneet. Een magnetisch signaal wordt
door het lichaam gestuurd en vervolgens weer ontvangen. Dat proces is voor de
meeste mensen veilig. Patiënten met metaal in de buurt van belangrijke organen
kunnen echter mogelijk geen MRI ondergaan. Het metaal zou van het lichaam
kunnen worden weggetrokken in de richting van de grote magneet, wat letsel zou
kunnen veroorzaken. Scans die tijdens het onderzoek worden gemaakt, kunnen
worden gebruikt voor toekomstige onderzoeken waarin gegevens van verschillende
scans door de computer worden geanalyseerd.
• Echocardiogram (ECHO): deze test controleert hoe goed de hartkamers en
kleppen bloed door het lichaam pompen. Een ECHO maakt gebruik van geluidsgolven
om beelden van het hart te maken. Tijdens het echocardiogram worden elektroden
op de borst geplaatst om een ECG uit te voeren om de hartslag tijdens de test
bij te houden. Vervolgens wordt een transducer (een apparaat dat eruitziet als
een computermuis) aangebracht. De patiënten kunnen een lichte druk op hun borst
voelen door de transducer. Bovendien kan hen worden gevraagd om op een bepaalde
manier te ademen of tijdens de test op hun zij te gaan liggen om betere foto's
te kunnen maken. Het duurt ongeveer 1 uur om deze test te voltooien.
• Tumorbiopsie: Patiënten kunnen een korte scherpe pijn ervaren van de naald
die wordt gebruikt om medicijnen te injecteren om de huid te verdoven. De
biopsienaald zal een doffe pijn of een gevoel van druk op de inbrengplaats
veroorzaken. Er kan sprake zijn van bloeding, blauwe plekken, zwelling,
infectie of littekens op de plaats van de biopsie. De onderzoeksarts kan voor
of tijdens de biopsieprocedure een lokaal verdovingsmiddel of medicatie om de
zenuwen te kalmeren gebruiken. Soms kunnen complicaties door biopsieën
levensbedreigend zijn. Er kunnen eventueel ernstige complicaties door bloeding
of orgaanschade optreden. Daarvoor zou mogelijk een extra chirurgische ingreep
nodig kunnen zijn.
• Stralingsrisico's: Straling maakt deel uit van het dagelijks leven en we
worden allemaal voortdurend blootgesteld aan kleine hoeveelheden van bronnen,
zoals het natuurlijke radongas in onze huizen en kosmische straling uit de
ruimte. Tijdens dit onderzoek zullen sommige beeldvormingsprocedures patiënten
blootstellen aan medisch aanvaardbare hoeveelheden straling, maar die hebben
het theoretische potentieel om veel later in het leven kanker te veroorzaken.
Mensen met kanker hebben vaak om de paar maanden beeldvormingsprocedures nodig
om te bepalen of hun behandeling werkt. Hoewel er theoretisch een klein risico
is om na vele jaren een nieuwe kanker te krijgen als gevolg van blootstelling
aan straling, is het risico op complicaties door hun bestaande kanker veel
groter. Het is waarschijnlijk dat patiënten sommige van de beeldvormende
onderzoeken ook zouden krijgen als ze niet zouden deelnemen aan het onderzoek,
maar de meeste dienen als aanvulling op hun normale zorg te moeten worden
beschouwd. De onderzoeksarts kan ook alle vragen van patiënten over de
stralingsrisico's van deze scans beantwoorden.
• Multiple-Gated Acquisition (MUGA) -scan: deze test meet hoe goed het hart
pompt. Een MUGA is een speciaal type röntgenapparaat dat wordt gebruikt om een
snelle reeks foto's van het hart te maken. Deze procedure omvat het krijgen van
straling (zoals röntgenstralen). Een radioactieve tracer wordt toegediend via
een infuus en helpt bij het maken van de foto's. De hoeveelheid straling die
ermee gemoeid gaat, is klein; ongeveer dezelfde hoeveelheid als die patiënten
zouden krijgen in ongeveer 2 jaar ten gevolge van natuurlijke
achtergrondstraling Er is een beperkte hoeveelheid pijn verbonden aan deze
test. De tracer wordt binnen 24 uur na voltooiing van de test via de urine uit
het lichaam verwijderd. Het duurt ongeveer 2 tot 3 uur om deze test te
voltooien.
• Röntgenfoto van de borst: de röntgenfoto geeft informatie over de status van
de longen, het hart en de borstwand. Er is altijd een kans op overmatige
blootstelling aan straling met röntgenstralen; de effectieve stralingsdosis van
deze procedure is echter ongeveer hetzelfde als de gemiddelde persoon zou
krijgen door achtergrondstraling in 10 dagen.
• CT-scan: een CT-scan is een geautomatiseerde reeks gedetailleerde beelden van
gebieden in het lichaam vanuit verschillende hoeken. De patiënten kunnen wat
ongemak of angst voelen wanneer ze in de CT-scanner liggen. De kleurstof die in
het lichaam wordt geïnjecteerd, kan ervoor zorgen dat patiënten een
metaalachtige smaak in hun mond krijgen, het warm krijgen en, in zeldzame
gevallen, misselijkheid en braken (overgeven) ervaren. Sommige mensen kunnen
allergische reacties krijgen op de kleurstof die voor deze tests in hun aderen
wordt ingebracht. De allergische reacties kunnen jeuk of uitslag veroorzaken.
Ernstigere allergische reacties kunnen ademhalingsmoeilijkheden, gevaarlijk
lage bloeddruk of nierbeschadiging veroorzaken. De bestraling waaraan patiënten
worden blootgesteld tijdens een CT-scan van hun buik en bekken is vergelijkbaar
met 3 jaar achtergrondstraling, en de bestraling waaraan patiënten worden
blootgesteld tijdens een CT-scan van hun borst is vergelijkbaar met 2 jaar
achtergrondstraling. Een CT-onderzoek kan worden gekoppeld aan een toename van
de kans op kanker met ongeveer 1 kans in 2000. Het risico om een nieuwe kanker
te krijgen door CT-scans is klein, en het risico op complicaties door uw
bestaande kanker is veel groter.
• Risico's van genetische tests: dit onderzoek omvat het verkrijgen van
genetische informatie. Hoewel er procedures zijn ingevoerd die het erg moeilijk
maken om de resultaten van genetisch onderzoek aan een patiënt te koppelen, is
er een kleine mogelijkheid dat informatie van de deelname van een patiënt aan
dit onderzoek op enigerlei wijze een negatieve invloed zou kunnen hebben op
zijn/haar persoon of zijn/haar familie, indien er een genetische aandoening zou
worden ontdekt. Als identificeerbare genetische of gezondheidsinformatie wordt
bekendgemaakt aan onbevoegde personen, bestaat het risico van discriminatie
door werkgevers, verzekeringsmaatschappijen of anderen.

VOORDEEL
Er kunnen al dan niet directe voordelen voor de patiënt zijn. De
onderzoeksbehandeling kan de symptomen van de ziekte van de