Het primaire doel van dit onderzoek is:* Om de veiligheid en verdraagbaarheid van TPN-101 te beoordelen bij patiënten met C9ORF72 ALS/FTDDe verkennende doelstellingen van dit onderzoek zijn:* Om de concentraties van TPN-101 in plasma en…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Ruggenmerg- en zenuwwortelaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt is:
* Incidentie en ernst van tijdens de behandeling optredende AE's (TEAE's) van
TPN-101 toegediend voor
tot 48 weken bij patiënten met C9ORF72 ALS/FTD
Secundaire uitkomstmaten
Verkennende werkzaamheidseindpunten
* Concentraties van TPN-101 in plasma en CSF
* Target engagement van TPN-101 in bloed zoals gemeten door L1 cDNA
* Ziektegerelateerde biomarkers
* Ziektemodificatie-gerelateerde neuro-biomarkers, inclusief neurofilament
lichte keten
(NfL) en neurofilament zware keten (pNfH) in bloed en CSF
* Inflammatoire biomarkers in bloed en/of CSF
* Klinische en functionele status, zoals gemeten door ALS Functional Rating
Scale-Revised
(ALSFRS-R), ALS Assessment Questionnaire-40 item (ALSAQ-40), trage vitale
capaciteit
Transposon Therapeutics, Inc. Klinisch protocol TPN-101-C9-201
TPN-101
Amendement 1, 08-jun-2021 Vertrouwelijk en eigendomsrechten Pagina 22 van 88
(SVC), CDR Dementia Staging Instrument plus Nationale Alzheimer Coördinatie
Centrumgedrag en taaldomeinen - Som van dozen (CDR plus NACC FTLD-SB),
FTD-beoordelingsschaal, kleursporen, Stroop-kleur- en woordtest, Montreal
Cognitive
Assessment (MoCA), Cortical Basal Ganglia Functional Scale (CBFS), Center for
Neurologische studie * Bulbaire functieschaal (CNS-BFS), cognitieve
gedragsschaal voor ALS
(ALS-CBS) en Neuropsychiatrische inventaris-vragenlijst (NPI-Q)
* Overleving
* Andere veiligheidsbeoordelingen, waaronder klinisch significante
veranderingen in fysieke
onderzoeken, neurologische onderzoeken, metingen van vitale functies,
lichaamsgewicht, klinische
laboratoriumtests, elektrocardiogrammen (ECG's) en beoordelingen van
suïcidaliteit
(d.w.z. Columbia Suicide Severity Rating Scale [C-SSRS])
Achtergrond van het onderzoek
TPN-101 is een 4*-gesubstitueerde nucleoside-analoog van het in de handel
verkrijgbare antiretrovirale geneesmiddel
d4T en heeft de chemische naam 2*,3*-didehydro-2*,3*-deoxy-4*-ethynylthymidine
(4'-ethynyld4T). TPN-101 is een remmer van het hL1 ORF2 RT-enzym en remt daarom
reverse
transcriptie van L1-RNA om cDNA-kopieën van het hL1-genoom te genereren.
TPN-101 is ontwikkeld via klinische fase 2b-onderzoeken als een oraal, eenmaal
daags nucleoside
reverse-transcriptaseremmer (NRTI) voor humaan immunodeficiëntievirus-type 1
(hiv-1)
infectie. TPN-101 werd goed verdragen in klinische onderzoeken bij gezonde
vrijwilligers (n=84) en hiv-1
geïnfecteerde patiënten (n =222) en toonde bewijs van werkzaamheid in een fase
2b-onderzoek bij patiënten met
hiv-1. Het programma voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) werd echter
stopgezet voor:
strategische redenen door de eerdere sponsor en eigendom van de Investigational
New Drug (IND) was
op 30 juni 2020 overgedragen aan Transposon (IND 74750).
De sponsor ontwikkelt TPN-101 voor de behandeling van neurodegeneratieve
ziekten,
inclusief C9ORF72 ALS/FTD. Niet-klinische farmacologische studies tonen aan dat
TPN-101
remt hL1 RT-afhankelijke retrotranspositie in gekweekte cellen met een directe
potentie
vergelijkbaar met de antivirale halfmaximale effectieve concentratie (EC50)
voor HIV-1.
De bijbehorende effecten van hL1 ORF2-remming zijn naar verwachting een
verlaging van het cDNA
belasting in aangetaste cellen van neuronale en gliale oorsprong waarin
overexpressie van hL1 optreedt.
Er zijn geen gevalideerde en voorspellende ziekte-relevante diermodellen die op
betrouwbare wijze kunnen worden gebruikt
de mogelijke effecten van TPN-101 in zieke menselijke hersenen beoordelen. Er
is een overvloed aan
mechanistische ondersteuning in modelorganismestudies ter ondersteuning van de
hypothese dat succesvol
onderdrukking van hL1 ORF2 zal door hL1 aangestuurde neuropathologie
verminderen.
Een reeks andere onderzoeken (voltooid en lopend) geeft aan dat TPN-101 weinig
potentieel heeft voor:
off-target en, in het bijzonder, mitochondriale toxiciteiten. Op basis van
uitgebreide in-vitrobeoordelingen is het
Transposon Therapeutics, Inc. Klinisch protocol TPN-101-C9-201
TPN-101
Amendement 1, 08-jun-2021 Vertrouwelijk en eigendomsrechten Pagina 20 van 88
is vastgesteld dat de kans op cytochroom P450- of transportergemedieerde
interacties met TPN-101 is verwaarloosbaar.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel van dit onderzoek is:
* Om de veiligheid en verdraagbaarheid van TPN-101 te beoordelen bij patiënten
met C9ORF72 ALS/FTD
De verkennende doelstellingen van dit onderzoek zijn:
* Om de concentraties van TPN-101 in plasma en cerebrospinale vloeistof (CSF)
te beoordelen
* Doelbetrokkenheid van TPN-101 in bloed beoordelen
* Om ziektegerelateerde biomarkers te beoordelen
* Om de PD-effecten van TPN-101 in bloed en liquor te beoordelen
* Beoordelen van inflammatoire biomarkers in bloed en/of CSF
* Om de klinische en functionele status te beoordelen
* Om overleving te beoordelen
Onderzoeksopzet
Dit is een fase 2a multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebo-gecontroleerde parallelle groep,
2-armige studie met een open-label behandelingsfase op lange termijn bij
patiënten met C9ORF72 ALS en/of
FTD. Deze studie omvat een screeningsperiode van 6 weken, een dubbelblinde
behandelingsperiode van 24 weken,
een open-label behandelperiode van 24 weken en een follow-upbezoek 4 weken na
de behandeling.
Na het geven van schriftelijke geïnformeerde toestemming, zullen patiënten
screeningsbeoordelingen ondergaan. Patiënten
moet voldoen aan alle inclusiecriteria en geen van de uitsluitingscriteria om
te worden opgenomen in deze studie.
Ongeveer 40 patiënten zullen deelnemen aan de studie, met een beoogde
inschrijving van ongeveer
gelijke aantallen patiënten met C9ORF72 ALS (met of zonder FTD) en FTD.
In aanmerking komende patiënten zullen willekeurig worden toegewezen in de
dubbelblinde behandelingsperiode in een verhouding van 3:2 tot
een van de volgende twee behandelarmen:
* TPN-101, 400 mg/dag
* placebo
De randomisatie van patiënten zal worden gestratificeerd naar klinisch fenotype
in de volgende 2 strata:
1) patiënten die voldoen aan de ALS-criteria met of zonder FTD-symptomen en 2)
patiënten met pure FTD
of voornamelijk FTD-symptomen die niet voldoen aan de ALS-criteria.
Het geblindeerde onderzoeksgeneesmiddel zal gedurende 24 weken dagelijks worden
ingenomen. Patiënten en hun verzorgers keren terug naar
de onderzoekslocatie in week 2, 4, 8, 12, 18 en 24 voor klinische en
neurologische tests, veiligheid
beoordelingen en TPN-101-concentratie/PD-monsterverzameling.
Tijdens de open-label behandelingsperiode krijgen alle patiënten die de
dubbelblinde behandeling hebben voltooid
Periode krijgt TPN-101 (400 mg/dag) gedurende 24 weken. Patiënten die de
De dosis van 400 mg/dag kan in overleg met de onderzoeker worden verlaagd tot
200 of 100 mg/dag
discretie. Patiënten en hun verzorgers komen in week 26, 32, 40 en 48 terug
naar de kliniek voor:
klinische en neurologische tests, veiligheidsbeoordelingen en
TPN-101-concentratie/PD-monster
verzameling.
Een vervolgbezoek vindt ongeveer 4 weken na het einde van de behandeling plaats
(d.w.z. week 52)
Deze studie is opgezet om de veiligheid en verdraagbaarheid van TPN-101 (400
mg/dag) te vergelijken met
met placebo bij patiënten met C9ORF72 ALS/FTD. Deze studie is ook bedoeld om te
evalueren:
blootstelling van TPN-101 in plasma en CSF, en identificeer bewijs van
doelbetrokkenheid, PD
biomarkers die indicatief zijn voor effecten van TPN-101 op ziekteactiviteit en
de effecten van TPN-101 op
relevante klinische eindpunten. Deze studie is bedoeld om gegevens te
verschaffen over PD-effecten die, in
aggregaat, kan proof-of-concept leveren voor de behandelhypothese en
besluitvorming over toekomstige ontwikkelingsplannen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Het studiegeneesmiddel zal bestaan >>uit capsules van placebo of TPN-101 (100 mg), die qua uiterlijk identiek zullen zijn. Het studiegeneesmiddel zal elke ochtend via de mond worden ingenomen, met of zonder voedsel. De eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel zal zijn: op dag 1 in de kliniek toegediend. Op alle andere dagen dient het studiegeneesmiddel 's morgens thuis te worden ingenomen. Tijdens de dubbelblinde behandelingsperiode zullen patiënten placebo of TPN-101 (400 mg/dag) krijgen. Tijdens de open-label behandelingsperiode zullen alle patiënten TPN-101 (400 mg/dag) krijgen. Patiënten die dat niet doen de dosis van 400 mg/dag verdraagt, kan de dosis naar goeddunken van de onderzoeker worden verlaagd tot 200 of 100 mg/dag.
Inschatting van belasting en risico
NA
Publiek
2765 Sand Hill Road c/o Canaan Partners na
Menlo Park 94025 CA
US
Wetenschappelijk
2765 Sand Hill Road c/o Canaan Partners na
Menlo Park 94025 CA
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannen of vrouwen * 18 jaar oud op het moment van geïnformeerde toestemming
2. Beschikken over documentatie van een klinisch genetische test die de
aanwezigheid van een bevestigde
herhaal expansie in het C9orf72-gen van een CLIA-gecertificeerd laboratorium
3. Lichaamsgewichtbereik van * 41 kg (90 lbs) tot * 118 kg (260 lbs)
4. Score * 18 op het Mini-Mental State Exam (MMSE) bij Screening
5. Indien een vrouw, moet postmenopauzaal zijn (gedurende ten minste 2 jaar),
chirurgisch gesteriliseerd (bilateraal)
afbinden van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of hysterectomie), of ga
ermee akkoord om zeer effectief te gebruiken
anticonceptiemethoden vanaf screening tot en met week 52
6. Indien man, met een partner die niet postmenopauzaal is (minstens 2 jaar) of
operatief
gesteriliseerd (bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie
of hysterectomie), de patiënt
moet ermee instemmen dat hij en zijn partner zeer effectieve
anticonceptiemethoden zullen gebruiken
van screening tot week 52
7. In staat om alle in het protocol gespecificeerde beoordelingen uit te
voeren, inclusief neuropsychologische tests;
en volg het innemen van studiemedicatie en het studiebezoekschema, zoals
beoordeeld door de
onderzoeker
8. Zorg dat een betrouwbare zorgverlener de patiënt naar alle studiebezoeken
vergezelt. Verzorger moet zijn
in staat om de lokale taal vloeiend te lezen, te begrijpen en te spreken om te
zorgen voor begrip van
geïnformeerde toestemming en op informanten gebaseerde beoordelingen van de
patiënt. Verzorger moet ook
frequent contact hebben met de patiënt (minstens 3 uur per week op een of ander
moment)
tijden) en bereid zijn om de gezondheid van de patiënt en gelijktijdige
medicatie te controleren
gedurende de hele studie
9. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en te geven
bij Screening
10. Akkoord gaan om het delen van gegevens tussen observationele longitudinale
en interventionele onderzoeken toe te staan
met behulp van een gecodeerde globale unieke identificatie (GUID) zodat
potentiële eerdere of toekomstige gegevens
over biomarkers en ziekteprogressie toegankelijk worden gemaakt voor de sponsor
11. Stabiele doses van alle gelijktijdige medicatie gedurende 1 maand
voorafgaand aan screening
(bijv. edaravone, riluzol, dextromethorfan/kinidine, psychotrope medicatie,
cognitieve versterkers, enz.)
12. Diagnose van ALS (waarschijnlijk, mogelijk, laboratoriumondersteund
waarschijnlijk of definitief)
volgens de herziene E1 Escorial-criteria van de World Federation of Neurology
13. Begin van zwakte binnen 3 jaar voorafgaand aan screening
14. SVC * 60% van de voorspelde normaal gecorrigeerd voor geslacht, leeftijd en
lengte (vanuit zittende)
positie)
15. In staat om reproduceerbare longfunctietesten uit te voeren
16. ALSFRS-R * 30 bij screening
Voor patiënten met FTD:
17. Een geleidelijke, progressieve achteruitgang in gedrag, taal of motorische
functie in overeenstemming met
C9orf72 hexanucleotide-expansiegerelateerd syndroom zoals gedragsvariant FTD,
primaire progressieve afasie of amnestisch syndroom
18. CDR plus NACC FTLD globale score van 0,5-2,0 bij screening
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Patiënten mogen niet aan een van de volgende criteria voldoen:
1. Aanwezigheid van andere significante neurologische of psychiatrische
aandoeningen, waaronder (maar niet .)
beperkt tot) biomarker bevestigde ziekte van Alzheimer; dementie met
Lewy-lichaampjes; prion
ziekte; Ziekte van Parkinson; multiple sclerose; een primaire of ernstige
psychotische stoornis;
ernstige bipolaire of unipolaire depressie; voorgeschiedenis van suïcidale
gedachten of gedrag dat
worden verondersteld een actueel veiligheidsrisico te vormen; hartinfarct;
hersentumor of andere
ruimte-innemende laesie; geschiedenis van een beroerte; of geschiedenis van
ernstig hoofdletsel in het verleden
20 jaar
2. Geschiedenis van significante hersenafwijkingen, inclusief, maar niet
beperkt tot, eerdere bloedingen
of infarct, hersenkneuzing, encefalomalacie, aneurysma, vasculaire malformatie,
subduraal hematoom, hydrocephalus, ruimte-innemende laesie (bijv. abces of
hersentumor
zoals meningeoom); symptomen of tekenen van verhoogde intracraniale druk, bijv.
symptomen of geschiedenis van hoofdletsel of abnormaal funduscopisch onderzoek.
Als er geschiedenis is of
bewijs op neurologisch onderzoek suggereert mogelijk subduraal hematoom (SDH),
patiënten
moet volledig worden geëvalueerd, inclusief magnetische resonantie beeldvorming
(MRI) indien geïndiceerd, om
sluit significante, nieuwe SDH . uit
3. Actief alcohol-, drugs- of middelenmisbruik, of een andere reden die het
onwaarschijnlijk maakt
dat de patiënt zich naar de mening van de onderzoeker aan de studieprocedures
zal houden
4. Klinisch significante bevindingen over laboratoriumonderzoek, lichamelijk
onderzoek of
vitale functies die niet specifiek zijn voor ALS/FTD en die het gedrag van de
studie, de interpretatie van de gegevens, of het verhogen van het patiëntrisico
5. Klinisch significante bijkomende ziekte of medische aandoening (bijv.
hematologische,
endocriene, cardiovasculaire, renale, lever- of gastro-intestinale ziekte) die
de veiligheid van de patiënt in gevaar brengen, deelname beperken of de
interpretatie in gevaar brengen
van de gegevens afkomstig van de patiënt
6. Geschiedenis van HIV-infectie, hepatitis B of hepatitis C, of **een actieve
infectie
7. Voorgeschiedenis van kanker binnen 5 jaar na screening, met uitzondering van
volledig weggesneden
niet-melanoom huidkanker
8. Ontvangst van een onderzoeksmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden
voorafgaand aan screening,
welke langer is
9. Voorafgaande behandeling met een monoklonaal antilichaam binnen 6 maanden na
screening
10. Ontvangst van systemische corticosteroïden binnen 30 dagen voorafgaand aan
screening
11. Elke vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan de toediening van het
onderzoeksgeneesmiddel
12. Heeft binnen 6 maanden voorafgaand aan de toediening van het
onderzoeksgeneesmiddel gerookt of tabaksproducten gebruikt
13. Hypertensie, gedefinieerd als bevestigde systolische bloeddruk (SBP) > 170
mmHg en/of
diastolische bloeddruk (DBP) > 100 mmHg bij screening
14. Hypotensie, gedefinieerd als bevestigde SBP < 90 mmHg en/of DBP < 60 mmHg at
screening
15. Elke grote operatie binnen 4 weken na screening
16. Vrouwen die drachtig zijn (positieve zwangerschapstest bij screening of
voorafgaand aan toediening)
studiemedicatie), borstvoeding geven, of niet in staat of niet bereid zijn om
zeer effectieve methoden van
anticonceptie tijdens de studie
17. Contra-indicatie voor het ondergaan van een lumbaalpunctie (LP), inclusief,
maar niet beperkt tot:
onvermogen om een **correct gebogen houding te tolereren gedurende de tijd die
nodig is om een
lp; internationale genormaliseerde ratio (INR) > 1,4 of andere coagulopathie;
aantal bloedplaatjes van
< 120.000/*L; infectie op de gewenste LP-plaats; het nemen van
anti-bloedplaatjes of anti-coagulant
medicatie binnen 30 dagen na screening (NB: aspirine is toegestaan); ernstig
degeneratief
artritis van de lumbale wervelkolom; vermoedelijke niet-communicerende
hydrocephalus of intracraniële
massa; voorgeschiedenis van spinale massa of trauma
18. Allergie voor een van de componenten van het onderzoeksgeneesmiddel
19. Geschiedenis van een significante medicijnallergie (zoals anafylaxie of
hepatotoxiciteit)
20. Fysieke en laboratoriumtestresultaten, waaronder:
a. Bewijs van orgaandisfunctie of een klinisch significante afwijking van de
normale in
lichamelijk onderzoek, vitale functies, ECG of klinische laboratoriumbepalingen
daarbuiten
wat past bij de doelgroep?
b. Klinisch significante afwijking op 12-leads ECG voorafgaand aan toediening
van onderzoeksgeneesmiddel,
bevestigd door herhaald testen
c. Totaal bilirubine, alanineaminotransferase (ALT) of
aspartaataminotransferase (AST)
> 2 × bovengrens van normaal (ULN), bevestigd door herhaald testen
NS. Serumcreatinine > 168 mol/L (1,9 mg/dL), bevestigd door herhaalde tests
e. Hematocriet < 35% voor mannen en < 32% voor vrouwen, absoluut aantal
neutrofiele cellen van
< 1500/*L
f. Klinisch significante abnormale thyroïdstimulerend hormoon (TSH)-test
g. Abnormaal verhoogd aantal witte bloedcellen (> 7 cellen/mm3) in het KSF
verkregen bij het screeningsbezoek; als er bewijs is dat de wervelkolom
traumatisch was,
patiënten met > 7 cellen/mm3 moeten worden besproken met de medische monitor om
te bepalen
als ze in aanmerking komen
h. Hemoglobine A1C >7%, bevestigd door herhaalde testen
i. Positief bloedonderzoek voor HIV, hepatitis C-antilichaam of hepatitis
B-oppervlakteantigeen
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2021-002251-11-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04993755 |
| CCMO | NL78812.041.21 |