Een fase 1b, open-label studie naar de veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van JNJ-64264681 in combinatie met JNJ-67856633 bij deelnemers met non-Hodgkin lymfoom en chronische lymfatische leukemie

Een fase 1b, open-label onderzoek naar de veiligheid, farmacokinetiek en
farmacodynamiek van JNJ-64264681 in combinatie met JNJ-67856633 bij deelnemers
met non-Hodgkinlymfoom en chronisch Lymfatische leukemie. Bruton's
tyrosinekinase (BTK) is een cytoplasmatisch tyrosinekinase dat een cruciale rol
speelt bij de activering van B-cellen via de B-celreceptor (BCR)
signaleringsroute. BTK is belangrijk voor normale B-celactivering en de
pathofysiologie van B-cel-maligniteiten. Enkele BTK-remmers hebben klinische
activiteit aangetoond in non-Hodgkin-lymfoom (NHL) en chronische lymfatische
leukemie (CLL). JNJ-64264681 is een tweede generatie, oraal actieve,
onomkeerbare covalente BTK-remmer. Gezien zijn BTK-remmende potentie, samen met
niet-klinische gegevens tot op heden, heeft JNJ-64264681 waarschijnlijk een
vergelijkbare antialymfoomactiviteit als
reeds goedgekeurde BTK-remmers.

Mucosa-geassocieerd lymfoïde weefsel lymfoom translocatie proteïne 1 (MALT1) is
een belangrijke mediator van de BCR-signaaltransductieroute stroomafwaarts van
BTK gepositioneerd. MALT1 speelt een sleutelrol bij het activeren de klassieke
nucleaire factor kappa-lichte-keten-versterker van geactiveerde B-cellen
(NF-KB) signaleringsroute. Van MALT1 is aangetoond dat het een cruciale rol
speelt bij het ondersteunen van tumorgroei bij verschillende soorten lymfoom,
inclusief geactiveerd B-celachtig subtype van diffuus grootcellig B-cellymfoom
(DLBCL). JNJ-67856633 is een oraal biologisch beschikbare, krachtige en
allosterische remmer van MALT1 die veelbelovende klinische signalen heeft
aangetoond en een gunstig toxiciteitsprofiel in een fase 1-studie gesponsord
door Janssen Farmaceutische bedrijven (sponsor). Bovendien heeft de sponsor de
grondgedachte onderzocht en synergetische activiteit van JNJ-64264681 en
JNJ-67856633 in preklinische cellulaire en muismodellen. Deze studie zal
JNJ-64264681 evalueren in combinatie met JNJ-67856633 in een eerste studie bij
mensen naar NHL en CLL.

De doelen van deze studie zijn:
• Achterhalen van de bijwerkingen (onverwachte of ongewenste reacties op het
nemen van een geneesmiddel) wanneer JNJ-64264681 en JNJ-67856633 in combinatie
worden gegeven.
• Achterhalen hoe en in welke dosering(en) de combinatie van JNJ-64264681 en
JNJ-67856633 moet worden gegeven voor de behandeling van patiënten met B-cel
non-Hodgkin lymfoom (B-cel NHL) en chronische lymfatische leukemie (CLL).
• Achterhalen hoelang JNJ-64264681 en JNJ-67856633 in het lichaam blijven en er
invloed op uitoefenen, en hoe het lichaam erop reageert, wanneer ze in
combinatie worden gegeven. Dit wordt gemeten door bloedonderzoek in het
laboratorium.

Het primaire doel van deze studie is om te bepalen: de aanbevolen fase 2-doses
(RP2D's) van JNJ-64264681 en JNJ 67856633 indien samen toegediend in deelnemers
met B-cel non-Hodgkin lymfoom (NHL) en chronische lymfatische leukemie (CLL)
(Deel A - Dosis) escalatie); en de veiligheid van de RP2D's van deze combinatie
in verschillende histologieën/deelnemer populaties (Deel B - Cohort
uitbreiding).

Deelnemers ontvangen dagelijks of 2-maal dagelijks de combinatie JNJ-64264681 (capsule) en JNJ-67856633 (capsule of tablet). De dosering zal worden bepaald naar aanleiding van de beschikbare data.

De levensvatbaarheid van 4 verschillende ABC-DLBCL-lijnen en 4 verschillende
MCL-lijnen werd in vitro geëvalueerd na behandeling met verschillende doses
JNJ-64264681 en JNJ-67856633 toegediend samen. Sterke synergetische effecten
van de combinatie JNJ-64264681 en JNJ-67856633 waren waargenomen in 3
DLBCL-cellijnen met CD79b-mutaties en 1 van 4 MCL-cellijnen.

Behandeling met JNJ-64264681 en JNJ-67856633 samen toegediend statistisch
aangetoond significante TGI vergeleken met vehikelcontrole in 2 CD79b-mutant
lymfoommodellen van muizen, 1 gebaseerd op een DLBCL-cellijn (OCI-LY10) en 1 op
een patiënt-afgeleid DLBCL-model LY2298. In
beide modellen vertoonde de combinatie van de 2 onderzoeksgeneesmiddelen
vergeleken een verhoogde groeiremming met enkelvoudige middelen en
tumorregressie in de combinatiearm. Verder JNJ-64264681 en JNJ-67856633 samen
toegediend toonde een significante neerwaartse regulering van IL-10-secretie in
het serum van LY2298-tumordragende muizen in grotere mate dan wanneer de
medicijnen dat waren alleen toegediend, wat een biologisch effect van de
combinatie aantoont. Er was geen significant effect op de algemene gezondheid
en het lichaamsgewicht in elk van de armen in beide onderzoeken, inclusief de
combinatie armen.

Samen bieden deze onderzoeken ondersteuning voor klinisch onderzoek van de
combinatietherapie van de BTK-remmer, JNJ-64264681, en de MALT1-remmer,
JNJ-67856633, als een geldige strategie bij het bestrijden van ABC-DLBCL en
andere maligniteiten van B-cellen met het potentieel om resistentie te
vertragen generatie vanwege sterkere antitumoreffecten. De mogelijke risico's
voor JNJ-64264681 en JNJ-67856633 toegediend als monotherapie zijn beschreven
in sectie 2.3. JNJ-64264681 en JNJ-67856633 wanneer ze samen worden toegediend,
is dat niet geweest
bestudeerd bij mensen.