EEN DUBBELBLIND, PLACEBOGECONTROLEERD, GERANDOMISEERD, 18 MAANDEN DUREND FASE 2A-ONDERZOEK TER BEOORDELING VAN DE WERKZAAMHEID, VEILIGHEID, VERDRAAGBAARHEID EN FARMACOKINETIEK VAN ORALE UCB0599 BIJ ONDERZOEKSDEELNEMERS MET VROEGE ZIEKTE VAN PARKINSON

De ziekte van Parkinson is een progressieve neurodegeneratieve aandoening die
zich presenteert met een spectrum van motorische en niet-motorische tekenen en
symptomen. De gemiddelde leeftijd bij aanvang is 60 jaar. De incidentie van PD
is ongeveer 20 / 100.000 personen per jaar; het is echter veel hoger bij de
bevolking van 65 jaar of ouder (> 100 / 100.000 personen per jaar) (Twelves,
2003). Evenzo neemt de prevalentie van PD toe met de leeftijd. Geschat wordt op
1,4% van de bevolking van 55 jaar of ouder en 4,3% van de bevolking van 85 jaar
en ouder (de Rijk, 1995).
De klinische diagnose van PD is gebaseerd op de aanwezigheid van de kardinale
motorische symptomen: bradykinesie, rigiditeit, tremor en posturale
instabiliteit. Niet-motorische symptomen zoals verlies van reuk, depressie,
obstipatie en snelle oogbewegingen, slaapgedragsstoornis, kunnen echter enkele
jaren vóór het begin van motorische symptomen optreden.

Vroege PD wordt gekenmerkt door milde, beheersbare motorische symptomen die
mogelijk niet nodig zijn
symptomatische behandeling (ST), of die een goede respons vertonen op levodopa,
wat de standaardbehandeling vertegenwoordigt. Andere veelgebruikte medicatie
voor standaardzorg zijn dopamine-agonisten, monoamineoxidase B-remmers en
catechol-O-methyltransferaseremmers. Naarmate PD voortschrijdt, worden de
motorische en niet-motorische symptomen hinderlijk en kunnen patiënten
motorische complicaties krijgen. Na 2 tot 5 jaar behandeling met levodopa
ontwikkelt 30% tot 50% van de patiënten motorische fluctuaties. Gevorderde PD
wordt gekenmerkt door een uitgesproken motorische handicap met verlies van
zelfstandig lopen. Na 210 jaar sinds het begin, lijden de meeste patiënten aan
moeilijk te behandelen motorische symptomen (bijv. Vallen, bevriezing van de
gang, dysartrie en dysfagie) en aan niet-motorische symptomen waarvoor de
behandelingsopties beperkt zijn (bijv. Dementie, psychose, depressie, autonome
disfunctie en pijn). Patiënten zijn vaak bedlegerig na 10 tot 14 jaar (Poewe,
2006). Tot op de dag van vandaag blijft vertraagde ziekteprogressie de
belangrijkste onvervulde medische behoefte bij PD.

De ziekte van Parkinson wordt pathologisch gekenmerkt door het verlies van
dopaminerge neuronen in de substantia nigra, geassocieerd met ASYN-pathologie
(neuronale cytosolische insluitsels genaamd Lewy-lichaampjes die bestaan **uit
verkeerd gevouwen, pathologische aggregaten van ASYN). Hoewel de meeste
PD-gevallen sporadisch zijn, wordt een klein deel veroorzaakt door mutaties in
PD-gerelateerde genen, waaronder variaties in het aantal kopieën en
puntmutaties van het ASYN-coderende gen (SNCA) (Siddiqui, 2016). De variaties
in het aantal genkopieën zijn van bijzonder belang, omdat ze aangeven dat een
verhoogde frequentie van het wildtype ASYN voldoende is om PD te veroorzaken.
Dit wordt verder versterkt door de waarnemingen in families met variaties in
het aantal SNCA-kopieën waarbij het pathogene effect afhangt van de gendosering
(Devine, 2011). Bovendien is aangetoond dat enkelvoudige
nucleotidepolymorfismen in SNCA die zijn geassocieerd met PD in genoombrede
associatiestudies de ASYN-expressie verhogen, wat de relevantie van genetische
variatie in SNCA bij sporadische PD benadrukt (Soldner, 2016; Nalls, 2014). Het
140 aminozuren tellende ASYN-eiwit komt in hoge mate tot expressie in de
hersenen, maar wordt ook aangetroffen in het cerebrospinale vocht (CSF) en de
periferie (dwz rode bloedcellen en plasma). Als een intrinsiek ongeordend eiwit
komt ASYN voor in een oplosbare monomere vorm in het cytoplasma en in het
extracellulaire compartiment. Wanneer het een gedeeltelijk geordende, verlengde
spiraalvormige structuur aanneemt, heeft ASYN ook een natuurlijke affiniteit
voor membranen, zoals synaptische blaasjes. Onder bepaalde omstandigheden kan
ASYN worden omgezet in oligomere structuren die rijk zijn aan bètavellen,
waarbij een dergelijke aggregatie wordt aangedreven door het centrale gebied
van het molecuul, dat rijk is aan hydrofobe residuen (residuen 61 tot 95),
bekend als het nonamyloïde bètabestanddeelgebied. Aangenomen wordt dat deze
oligomere structuren de giftige soort zijn die verantwoordelijk is voor de
verspreiding van pathologie van neuron naar neuron (Chen, 2015). Behandelingen
die misvouwing en aggregatie van ASYN voorkomen, kunnen de neurodegeneratie bij
PD vertragen, wat resulteert in een langzamere progressie van motorische
symptomen, wat een therapeutisch voordeel oplevert voor patiënten met PD.

UCB0599 is een oraal beschikbare remmer van ASYN-misvouwing en stroomafwaartse
ASYN-aggregatie. Niet-klinische farmacologische onderzoeken hebben aangetoond
dat UCB0599 ASYN-misvouwing remt in de aanwezigheid van lipidemembranen. In
vivo farmacologische studies toonden aan dat UCB0599 de totale ASYN-niveaus in
de hersenen verlaagde, evenals proteïnase K-resistente (dwz geaggregeerde) ASYN
in een transgeen muismodel dat SNCA tot overexpressie bracht. Bovendien
verminderde het glia-fibrillair zuur eiwit, een marker van neuro-inflammatie,
en genormaliseerd verlies van dopaminetransporters waargenomen in dit model,
die beide worden beschouwd als een functioneel gevolg van ASYN-aggregatie. Deze
gegevens suggereren dat UCB0599 de neurodegeneratie bij PD kan vertragen, wat
resulteert in een langzamere ziekteprogressie, wat een therapeutisch voordeel
oplevert voor patiënten met PD. Tot op heden blijft het vertragen van de
progressie van de ziekte van PD de belangrijkste onvervulde medische behoefte
bij PD.

UCB0599 is op de datum van dit document niet goedgekeurd door enige
gezondheidsautoriteit wereldwijd. UCB heeft vijf klinische Fase 1-onderzoeken
uitgevoerd ter ondersteuning van de ontwikkeling van UCB0599: 1 onderzoek,
uitgevoerd met het UCB1332-racemaat en een enkele microdosis van het UCB0599
R-enantiomeer (UP0023), en 4 onderzoeken met UCB0599-toediening in klinisch
relevante doses (UP0030, TM0017, UP0077 en UP0078).
In het UCB0599 Fase 1 klinische ontwikkelingsprogramma toonden UP0023, UP0030,
TM0017 en UP0077 aan dat UCB0599 goede farmacokinetische eigenschappen heeft
(lineaire dosisblootstelling, snelle absorptie, t1 / 2 van ongeveer 11 tot 13
uur en geen tijdsafhankelijk farmacokinetisch gedrag). waargenomen) en een
aanvaardbaar veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel voor verdere klinische
ontwikkeling. UP0078 toonde aan dat voedsel een minimaal effect had op het
PK-profiel voor UCB0599. Gelijktijdige toediening van de sterke cytochroom P450
3A4 (CYP3A4) -remmer, itraconazol, had een significant effect op de dispositie
van UCB0599, wat een sterk geneesmiddel-geneesmiddelinteractie-effect aantoont.

Het hoofddoel van PD0053 is het verschaffen van POC voor de werkzaamheid van de
ASYN-remmer voor misvouwing UCB0599 bij het verminderen van ziekteprogressie
bij studiedeelnemers met PD in een vroeg stadium, en het instrueren van latere
ontwikkelingsstadia. Het uiteindelijke doel is om nieuwe behandelingsopties te
bieden aan PD-patiënten die het potentieel hebben om de progressie van de
ziekte te veranderen.

PD0053 is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase
2a-studie van 18 maanden om de werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid en
farmacokinetiek van oraal toegediende UCB0599 te evalueren bij studiedeelnemers
met een vroege PD die niet worden behandeld met symptomatische medicatie
gericht op motorische symptomen van PD op het moment van opname. Het primaire
doel van de studie is om de superioriteit van UCB0599 ten opzichte van placebo
aan te tonen met betrekking tot klinische symptomen van ziekteprogressie
gedurende 12 en 18 maanden bij deze patiëntenpopulatie. Het verschil tussen
UCB0599 en placebo zullen worden geëvalueerd voor zowel de lage als de hoge
dosis UCB0599 (180 mg/dag en 360 mg/dag). De vergelijking van de hoge dosis
UCB0599 met placebo zal worden beschouwd als:
de primaire evaluatie. Orale UCB0599-capsules of bijpassende placebocapsules
zullen tweemaal per dag (BID) worden toegediend, met een tussenpoos van
ongeveer 12 uur.

PD0053 omvat een screeningsperiode (inclusief, indien beschikbaar, een
vertrouwdmakingsperiode voor draagbare sensoren voor de deelnemers die
instemmen met het gebruik ervan), een behandelingsperiode van 18 maanden,
(inclusief, indien beschikbaar, een gewenningsperiode voor draagbare sensoren
voor degenen die deelnemers die na de screeningsperiode instemmen met het
gebruik ervan), en een Safety Follow-up (SFU) -periode. Deelnemers aan het
onderzoek die de behandelingsperiode voltooien, hebben de mogelijkheid om over
te stappen naar een open-label vervolgonderzoek (OLE; PD0055). In dit geval
zullen deelnemers de SFU-periode van PD0053 niet betreden.

De studie zal worden uitgevoerd volgens een gedecentraliseerd model, dwz
studiebezoeken zullen bestaan **uit een combinatie van bezoeken ter plaatse en
bezoeken op afstand. Tijdens bezoeken op afstand worden de studiebeoordelingen
uitgevoerd met de studiedeelnemer vanuit zijn / haar huis. Dit wordt gedaan om
de belasting van de deelnemers aan de studie te verminderen en een grotere
deelname aan het onderzoek te stimuleren.
In een gedecentraliseerd model zal videocommunicatietechnologie worden
geïntegreerd in het klinische onderzoeksproces om het beheer van
onderzoeksactiviteiten te ondersteunen, inclusief gegevensverzameling en om
deelnemers aan de studie een kanaal te bieden voor directe feedback. Mobiel
medisch personeel (dwz een gekwalificeerde verpleegkundige) kan het huis van de
deelnemer / verzorger bezoeken om bepaalde onderzoeksbeoordelingen af **te
ronden. Video- en communicatietechnologie zal worden gebruikt voor interacties
tussen de onderzoeker, mobiel medisch personeel en studiedeelnemers /
zorgverleners voor bezoeken op afstand. Alle gegevens worden elektronisch
verzameld met behulp van speciaal ontwikkelde technologie en op afstand worden
gecontroleerd door klinische onderzoeksmedewerkers, waarbij wordt voldaan aan
alle normen voor gegevensprivacy.

De dosis UCB0599 is 180 mg / dag of 360 mg / dag, oraal in te nemen in een doseringsschema van 90 mg of 180 mg BID, met een tussenpoos van ongeveer 12 uur. UCB0599 en placebo zijn geformuleerd als capsules. De behandelingsduur is maximaal 18 maanden. Er is geen dosisaanpassing toegestaan.

Het onderzochte onderzoeksgeneesmiddel kan enkele bijwerkingen en mogelijke
ongemakken veroorzaken. De patiënt kan geen, enkele of alle van de onderstaande
bijwerkingen krijgen, omdat geneesmiddelen en hun mogelijke bijwerkingen
individuele mensen op verschillende manieren kunnen treffen. Studies met nieuwe
onderzoeksproducten hebben over het algemeen het risico dat u bijwerkingen
ervaart die momenteel onbekend en niet te voorzien zijn.

Op basis van klinische onderzoeken die tot dusver zijn uitgevoerd, kregen in
totaal 98 deelnemers aan het onderzoek het onderzoeksgeneesmiddel toegediend in
doses die vergelijkbaar waren met de dosis die in dit onderzoek werd gebruikt.
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor tussen 1 en 10 op de 100 deelnemers
aan de studie) die werden waargenomen bij deelnemers aan eerdere studies, zijn
als volgt opgesomd:
• hoofdpijn
• zich slaperig voelen of geen energie hebben
• Slaperigheid of duizeligheid
• Onvrijwillige spiercontracties
• Lichamelijke zwakte of vermoeidheid
• Lage of verhoogde bloeddruk
• Allergische reactie (op medicijn)
• Netelroos of zwelling van de lippen als onderdeel van een allergische reactie
op het geneesmiddel
• Toegenomen of verminderde eetlust
• Gordelroos
• Moeilijkheden om duidelijk te zien
• Regelmatige losse stoelgang of obstipatie
• Indigestie of maagpijn
• Frequent urineren
• Verandering van de nierfunctie
• Hoesten

Overgevoeligheid voor geneesmiddelen:
De meest ernstige bijwerking (en) die zijn opgetreden bij deelnemers aan de
studie die het onderzoeksgeneesmiddel in andere onderzoeken hebben gebruikt,
waren overgevoeligheidsreacties (allergie-achtige reacties). Deze
allergie-achtige reacties omvatten meestal jeuk, huiduitslag (roodheid,
gezwollen plekken of netelroos) en zwelling van handen, voeten, lippen of tong.
Ernstige, allergie-achtige reacties kunnen ademhalingsmoeilijkheden en lage
bloeddruk veroorzaken en kunnen levensbedreigend zijn als ze niet worden
behandeld. Tot dusver zijn er matig intense maar niet ernstige allergie-achtige
reacties opgetreden bij drie deelnemers aan het onderzoek die het
onderzoeksgeneesmiddel gebruikten. In deze drie gevallen begonnen matig intense
maar niet ernstige allergie-achtige reacties binnen een maand na aanvang van de
behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel. Het kan echter niet worden
uitgesloten dat een allergie-achtige reactie op elk moment tijdens het
onderzoek kan optreden.

Er is goede wetenschappelijke ondersteuning die suggereert dat het
onderzoeksgeneesmiddel een effectieve behandeling van uw ziekte zou kunnen
zijn. Er is momenteel echter beperkte kennis over welke bijwerkingen kunnen
optreden. Mogelijke bijwerkingen geschat op basis van gegevens bij dieren en
uit een eerste studie bij gezonde vrijwilligers worden hieronder vermeld,
hoewel er ook andere bijwerkingen kunnen optreden.
• Bloedeffecten: verhoogde kans op vorming van een bloedstolsel, mogelijk
leidend tot verstopte ader of slagader. Verhoogde kans op bloedingen, waardoor
mogelijk blauwe plekken of bloedingen ontstaan.
• Harteffecten: tragere hartslag, snellere hartslag.
• Gastro-intestinale effecten: braken (ziek zijn en overgeven).
• Effecten op de functie van de lever.
• Effecten op de functie van de nieren.
• Schade aan de spieren.


Mogelijke risico's van de studieprocedures:

Bloedafname:
Tijdens het onderzoek worden bloedmonsters genomen uit een ader in de arm of
hand van de patiënt. Bloed kan worden afgenomen met een naald of een canule
(flexibele plastic buis) die in een ader in de arm is ingebracht. Dit
minimaliseert het gebruik van naalden, hoewel soms (als de canule verstopt
raakt) een nieuwe canule moet worden ingebracht of het gebruik van een naald
nodig kan zijn. Het afnemen van een bloedmonster kan enig ongemak en blauwe
plekken veroorzaken, en er bestaat een risico op infectie. Andere risico's,
hoewel zeldzaam, zijn onder meer duizeligheid en flauwvallen. In zeer zeldzame
gevallen kan zenuwbeschadiging optreden.

Elektrocardiogram (ECG):
Als de patiënt een ECG heeft, worden er kleine plakkussentjes op de armen,
benen en borst geplaatst en meet een machine de elektrische activiteit van het
hart. Het kan nodig zijn dat het studiepersoneel kleine stukjes haar in deze
gebieden moet knippen / scheren. Deze plakkerige kussentjes kunnen plaatselijke
huidirritatie veroorzaken en kunnen ongemakkelijk zijn om te verwijderen. Zowel
vrouwelijke als mannelijke deelnemers moeten zich vanaf hun middel uitkleden om
een **correcte ECG-opname te garanderen.

Bloeddruk:
Wanneer de bloeddruk wordt gemeten, wordt een opblaasbare manchet om de arm van
de patiënt geplaatst en zal een machine de bloeddruk en hartslag meten nadat de
patiënt 5 minuten heeft gelegen en terwijl hij opstaat. De patiënt kan een
licht ongemak in zijn of haar arm ervaren terwijl de manchet wordt opgeblazen.

Magnetic Resonance Imaging (MRI; indien niet eerder gedaan met een beschikbaar
rapport):
Een MRI is een soort scan die magnetische velden en radiogolven gebruikt om
foto's te maken van de binnenkant van het hoofd en / of lichaam. De procedure
maakt geen gebruik van röntgenstraling. Er zijn geen nadelige effecten gemeld
door blootstelling aan de magnetische golven of radiogolven die bij MRI worden
gebruikt. Het is echter mogelijk dat in de toekomst schadelijke effecten worden
herkend. Een bekend risico is dat de magneet bepaalde soorten metaal kan
aantrekken die letsel kunnen veroorzaken. De patiënt zal worden gevraagd naar
metaal in zijn of haar lichaam (dit omvat bijvoorbeeld piercings of een
pacemaker). Bovendien maakt de MRI-scanner een hard, kloppend geluid dat in
zeer zeldzame en extreme gevallen het gehoor kan beïnvloeden. Het
studiepersoneel zal de patiënt oordopjes of andere bescherming bieden voor zijn
of haar gehoor in de MRI-scanner. Liggen in de kleine, besloten ruimte kan u
wat ongemak of angst geven. De onderzoeksarts kan ervoor kiezen om de patiënt
medicatie te geven om hem of haar te helpen ontspannen tijdens de procedure.

DaT-SPECT:
DaT-SPECT is een hulpmiddel dat wordt gebruikt om de diagnose van PD te
bevestigen. Het is een specifiek type beeldvormende techniek die helpt bij het
kijken naar cellen in de hersenen die belangrijk zijn voor de werking van
dopamine (een chemische stof in de hersenen) in de hersenen. Het gaat om het
ontvangen van een injectie die een kleine hoeveelheid van een radioactieve stof
bevat. Bijwerkingen kunnen zijn: hoofdpijn, duizeligheid, verhoogde eetlust en
een ongewoon gevoel onder de huid.

Monster van cerebrospinale vloeistof (CSF) door lumbaalpunctie:
Een lumbaalpunctie (ook bekend als spinale tap) zal worden uitgevoerd voor het
verzamelen van een kleine hoeveelheid CSF, de vloeistof die de hersenen en het
ruggenmerg omringt. KSF zal worden gebruikt om te testen op biomarkers. Een
lumbaalpunctie wordt gedaan door een dunne, holle naald tussen twee botten in
de onderrug te steken. Voorafgaand aan de lumbaalpunctie kan een plaatselijke
verdoving worden toegepast om het gebied te verdoven. De meest voorkomende
bijwerking van een lumbaalpunctie is ernstige hoofdpijn die gepaard kan gaan
met misselijkheid, braken en duizeligheid. Het inbrengen van de naald kan enig
ongemak en blauwe plekken veroorzaken, en er is een risico op infectie. Hoewel
het uiterst zeldzaam is, kan de procedure ook bloedingen veroorzaken in de
vloeistof rond het ruggenmerg en de hersenen of een abnormale beweging van de
hersenen van de patiënt in de schedel, die beide fataal kunnen zijn.