Gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, fase 2-onderzoek naar VE202 bij patiënten met milde tot matige colitis ulcerosa

Ulcerative colitis (UC) and Crohn*s disease (CD) are the 2 major forms of
inflammatory bowel disease (IBD). The exact pathogenesis of UC is unknown, but
predisposing factors are thought to include genetics, environmental and dietary
exposures, and a disordered immune response. In addition, dysbiosis of the
intestinal microbiota has been observed in patients with CD and UC, and it is
hypothesized that the microbiota may be a trigger for inflammation and disease
development in genetically or immunologically vulnerable individuals (Manichanh
et al. 2012). It has been suggested that the primary defect in UC may be
epithelial dysfunction at the intestinal barrier, or alternatively the presence
of inflammatory mediators and cells in the colonic lamina propria, which in
turn leads to barrier disruption (Kobayashi et al. 2020).
The onset of UC can occur at any age but is most frequent in young adulthood.
Whereas CD is characterized by patchy transmural disease, the inflammation of
UC extends proximally from the rectum and is limited to the mucosal layer of
the gut. Moreover, UC is limited to the colon and CD can occur throughout the
entire gastrointestinal tract.
Ulcerative colitis incidence is generally similar in men and women. Regarding
geography, the incidence of UC seems to have plateaued over the past decade in
some Western countries; however, the prevalence in these countries continues to
increase. In contrast, UC incidence has historically been much lower in
developing countries but is now increasing (GBD 2017 Inflammatory Bowel Disease
Collaborators 2020).
Ulcerative colitis is generally characterized by periods of disease activity
interspersed with periods of remission. A number of scales are available to
categorize disease activity, including the Mayo scoring system that is being
utilized in the current study (Schroeder et al. 1987). Disease activity is
generally defined as mild, moderate, or severe, based on number of bowel
movements per day, amount of rectal bleeding, and presence or absence of
constitutional symptoms and markers of inflammatory response (eg, fecal
calprotectin). These manifestations of UC can lead to an increased risk of
anxiety, depression, and impaired social interactions (Regueiro et al. 2017).
First-line treatment of UC usually consists of a 5-aminosalicylate agent, which
leads to remission of varying duration in most patients. Corticosteroids are
often prescribed during exacerbations of disease but repeated and/or prolonged
use is discouraged due to short- and long-term adverse effects associated with
these agents. For those patients who have inadequate response, an increasingly
broad array of therapeutic agents including biologics can be used to induce and
maintain remissions. A variety of other immunomodulatory agents are also used
for disease maintenance. Over the long term, UC patients with a chronic
inflammatory response are at increased risk of dysplasia and colorectal cancer
(Kobayashi et al. 2020). Treatment of UC, therefore, has a number of goals*
symptomatic control, endoscopic healing, the potential for histologic
normalization, steroid avoidance, prevention of hospitalization and surgery,
psychosocial/quality-of-life support, and prevention of cancer.
Increasingly, the intestinal microbiota has been implicated as both a source of
nutrients to maintain gut barrier function and as a regulator of immune
function. Although dysbiosis, including both reduced relative abundance of some
common commensal species and expansion of potentially inflammatory bacteria,
has been reported in patients with UC, no single species is known to drive
onset or severity of UC. Decreases in overall microbial diversity and in
production of short-chain fatty acids (SCFA) and other beneficial
microbiota-derived metabolites have been reported in patients with UC. Given
the potential role of the microbiota in either regulating intestinal immunity
or triggering inflammation, several investigators have explored the therapeutic
potential of fecal microbiota transplantation (FMT) in IBD. In randomized,
controlled studies that have been published to date, FMT has produced clinical
and endoscopic remission in some patients with UC (Costello et al. 2019;
Moayyedi et al. 2015; Paramsothy et al. 2017; Sood et al. 2019). However, FMT
is a complex, costly process that is not standardized, and as a result, there
has been inconsistency in the reported efficacy*both across donors and across
recipients of FMT material from a given donor. In addition, although FMT is
generally well tolerated with transient gastrointestinal adverse events (AEs)
being most commonly reported, the procedure has been reported to carry risk of
transmission of undetected microbial agents, which has resulted in serious
morbidity and mortality in immunocompromised patients (DeFilipp et al. 2019).
Consequently, different approaches to restore a healthy gut microbiome,
including defined bacterial consortia such as VE202, are under investigation.

Beschrijving van VE202
VE202 is een rationeel ontworpen, levend biotherapeutisch product (LBP) voor
orale toediening van 16 goed te onderscheiden, niet-pathogene, niet-toxische,
commensale stammen van de Clostridia-stam, verkregen via klonen. VE202 omvat 12
stammen van Clostridium-cluster XIVa, twee stammen van cluster IV en twee
stammen van cluster XVIII. Deze bacteriën, die hun oorsprong hebben in de
ontlasting van één gezond mens, zijn obligate anaeroben die werden geselecteerd
voor inclusie in het LBP op basis van individuele stam- en consortiumspecifieke
eigenschappen, waaronder associatie met microbiomen van gezond menselijk
darmweefsel, bevordering van regulatoire T (Treg)-cellen van de dikke darm, de
productie van gunstige en immunoregulatoire metabolieten, en het ontbreken van
duidelijke pathogene of toxigene kenmerken.
VE202 is bedoeld voor de behandeling van UC via de onderdrukking van
IBD-geassocieerde ontsteking in de darm, vermindering van pathobionten
geassocieerd met IBD, inductie van immunoregulerende cellen in de darm en
productie van epitheelbeschermende metabolieten
Ondersteunende niet-klinische gegevens
Farmacologie
De 16 stammen in VE202 vormen een subset van een bacterieel consortium van 17
stammen dat werd geïsoleerd uit ontlasting van gezonde mensen en werd
geselecteerd op basis van de mogelijkheid om Treg-accumulatie in de darm van
ziektekiemvrije muizen te induceren. Voor dit consortium van 17 stammen is
aangetoond dat het de ziekte-ernst bij diverse muriene modellen van colitis
significant vermindert. Verbetering van de ziekte werd in verband gebracht met
accumulatie van lamina propria Treg-cellen in de dikke darm, die van essentieel
belang zijn voor de onderdrukking van pathogene ontstekingsprocessen. Voor
bacteriën in dit consortium werd aangetoond dat ze diverse gunstige
metabolieten produceren, waaronder SCFA's, galzuren en indool. De kolonisering
van de muisdarm met dit consortium leidde tot een significant toegenomen
microbiële diversiteit van het darmmicrobioom en onderdrukking van met colitis
geassocieerde uitbreiding van Enterobacteriaceae in het darmslijmvlies, een
familie van bacteriën die in verband wordt gebracht met IBD.

Verdere analyse van het consortium met 17 stammen identificeerde 1 stam die
bepaalde kenmerken van klinisch belang vertoonde (potentieel voor bèta-
lactamaseactiviteit). Die stam werd vervolgens verwijderd om het consortium
VE202 met 16 stammen te ontwikkelen.
Een LBP dat 11 van de 16 stammen omvat, leidde eveneens tot een significant
verminderde ziekte-ernst bij een murien model van colitis; het consortium met
17 stammen werd echter geassocieerd met de productie van belangrijke gunstige
metabolieten die niet met het consortium met 11 stammen werden geproduceerd
(bekend als VE818). Tezamen duiden deze gegevens erop dat VE202 de immuun- en
microbiële homeostase van het darmstelsel kan bevo

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512558-40-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primair
• Het beoordelen van de werkzaamheid van 8 weken behandeling met VE202 in
termen van endoscopische respons op dag 56
• Het beoordelen van de veiligheid van VE202 in deel 1 en deel 2 van het
onderzoek

Secundaire doelstelling :
1. Beoordeling van de werkzaamheid van behandeling met VE202 gedurende twee
weken met betrekking tot de endoscopische respons op dag 56
2. Het beoordelen van de veiligheid van VE202 in deel 1, 2 en 3 van het
onderzoek
3. Beoordeling van de werkzaamheid van de behandeling met VE202 gedurende twee
en acht weken met betrekking tot de respons, zoals gemeten volgens de
Mayo-score op dag 56, vergeleken met baseline
4.Beoordeling van de werkzaamheid van behandeling met VE202 gedurende twee en
acht weken met betrekking tot histologische verbetering
5. Beoordeling van de werkzaamheid van behandeling met VE202 gedurende twee en
acht weken met betrekking tot het effect op fecale calprotectinespiegels

• Karakteriseren van VE202-kolonisatie bij patiënten behandeld met kuren van 2
en 8 weken met VE202
• Bepalen van de samenstelling van microbioom en metaboliet bij patiënten die
worden behandeld met kuren van 2 en 8 weken met VE202
8. Beoordeling van de invloed van behandeling met VE202 gedurende twee en acht
weken op IBD-specifiek gebruik van zorgmiddelen
9. Beoordeling van de invloed van behandeling met VE202 gedurende twee en acht
weken op IBD-specifieke gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven

Verkennende doelstelling :
Samenvatten van de veranderingen ten opzichte van baseline bij verkennende
markers bij behandeling met VE202 gedurende twee en acht weken

Study design (in Dutch)

Tenzij een verandering medisch noodzakelijk is, moeten onderzoekers
proberen de gebruikte geneesmiddelen voor CU en doseringen, met inbegrip van
corticosteroïden, van alle patiënten stabiel te houden tot het einde van deel
2. Als het gebruik van rescuetherapie voor CU tijdens het onderzoek
noodzakelijk is vanwege een verergering van CU, bepaalt de onderzoeker welke
therapie er moet worden gegeven. Diarreeremmers mogen alleen worden gegeven als
dat noodzakelijk is.
Voordat er met de rescuetherapie voor CU wordt begonnen, moet de onderzoeker
een sigmoïdoscopie met een flexibele sigmoïdoscoop uitvoeren om de
symptomatische exacerbatie te bevestigen, tenzij dit vanwege specifieke
omstandigheden niet mogelijk is. De bevindingen tijdens deze aanvullende
sigmoïdoscopie moeten worden gedocumenteerd in het elektronische
casusrapportformulier. Als een verergering van CU is bevestigd en er met
rescuetherapie wordt begonnen, moet de IMP permanent worden beëindigd. Wel moet
er alles aan worden gedaan om de patiënt verder aan het onderzoek te laten
deelnemen, zodat er op de in het protocol gespecificeerde momenten
veiligheidsvervolgbezoeken in het ziekenhuis of op afstand (virtueel) kunnen
plaatsvinden.

Deel 1: geschikte gerandomiseerde patiënten (100 in totaal) worden 5 dagen
voorbehandeld met 125 mg oraal toegediende vancomycine viermaal daags (QID). Na
voltooiing van de voorbehandeling met vancomycine krijgen de patiënten in groep
A VE202 en de patiënten in groep B placebo voor VE202 met een dosering van 10
capsules voor orale toediening eenmaal daags (QD) gedurende 14 dagen, gevolgd
door 1 capsule voor orale toediening QD van dag 15 tot en met 56.
Het interval tussen de laatste dosis vancomycine en de eerste dosis VE202 of
VE202 placebo moet zo kort mogelijk zijn, en niet langer dan 24 uur. De eerste
dosis VE202 of VE202 placebo wordt toegediend onder toezicht van het
onderzoekspersoneel op dag 1

Deel 2: na de sigmoïdoscopie met een flexibele sigmoïdoscoop op dag 56 krijgen
de patiënten in groep A placebo voor vancomycine voor orale toediening QID
gedurende 5 dagen, gevolgd door placebo voor VE202 met een dosering van 10
capsules voor orale toediening QD gedurende 14 dagen. De patiënten in groep B
krijgen 125 mg vancomycine voor orale toediening QID gedurende 5 dagen, gevolgd
door VE202 met een dosering van 10 capsules voor orale toediening QD gedurende
14 dagen.
Het interval tussen de laatste dosis vancomycine (of vancomycine placebo) en de
eerste dosis VE202 of VE202 placebo moet zo kort mogelijk zijn, en niet langer
dan 24 uur. Patiënten blijven in het onderzoekscentrum voor directe controle
van mogelijke bijwerkingen gedurende ten minste 30 minuten na de toediening van
de eerste dosis VE202 of VE202 placebo.
Er wordt geen onderzoeksgeneesmiddel toegediend vanaf dag 15 tot dag 56 van
deel 2. 56 dagen na de start van deze tweede kuur met VE202 of VE202 placebo
wordt nog een flexibele sigmoïdoscopie uitgevoerd.

Deel 3: na voltooiing van deel 2 beginnen patiënten aan de langdurige Deel 3
follow-up (dat er geen onderzoeksgeneesmiddelen worden toegediend. blijvend
)tot circa 365 dagen (52 weken) na de eerste dosis VE202of placebo VE202 in
deel 1. In deze periode worden bepaalde veiligheidsparameters (SAE's), medisch
behandelde bijwerkingen [MAAE's] en bijwerkingen van bijzonder belang
[AESI's]), veiligheid klinische ziekteactiviteit en kolonisatiedynamiek zullen
verder worden gecontroleerd.Het onderzoeksteam van de opdrachtgever en het
personeel van het onderzoekscentrum blijven tijdens deze onderzoeksperiode
geblindeerd. Een onafhankelijke toezichtscommissie overziet het onderzoek en
heeft toegang tot de ongeblindeerde onderzoeksgegevens, zoals is beschreven in
het handvest van de toezichtscommissie

Onderzoeksproduct, dosering en wijze van toediening: Onderzoekspatiënten worden in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar groep A of groep B als er aan alle screeningscriteria is voldaan. Na voltooiing van de voorbehandeling met vancomycine (125 mg oraal QID gedurende 5 dagen) krijgen onderzoekspatiënten de volgende behandeling: • Groep A: VE202 met een dosering van 10 capsules voor orale toediening QD gedurende 14 dagen, gevolgd door VE202 met een dosering van 1 capsule voor orale toediening QD gedurende 42 dagen • Groep B: placebo voor VE202 met een dosering van 10 capsules voor orale toediening QD gedurende 14 dagen, gevolgd door placebo voor VE202 met een dosering van 1 capsule voor orale toediening QD gedurende 42 dagen Na de sigmoïdoscopie met een flexibele sigmoïdoscoop op dag 56 beginnen patiënten aan deel 2 van het onderzoek en krijgen ze: • Groep A: voorbehandeling met placebo voor vancomycine voor orale toediening QID gedurende 5 dagen, gevolgd door placebo voor VE202 met een dosering van 10 capsules voor orale toediening QD gedurende 14 dagen • Groep B: voorbehandeling met 125 mg vancomycine voor orale toediening QID gedurende 5 dagen, gevolgd door VE202 met een dosering van 10 capsules voor orale toediening QD gedurende 14 dagen Behandelingsduur: 11,5 weken • Deel 1: 5 dagen vancomycine plus 56 dagen VE202 or VE202 placebo • Deel 2: 5 dagen vancomycine/placebo plus 14 dagen VE202 or VE202 placebo • Deel 3: langdurige follow-up (dag 183 tot en met dag 365) Onderzoeksdeelname (met inbegrip van screening en follow-up): circa 56 weken

VE202 is gegeven aan 21 gezonde vrijwilligers en is nog niet onderzocht bij
patiënten met colitis ulcerosa. De bijwerkingen gemeld door >1 proefpersoon die
VE202 hebben gekregen, waren hoofdpijn, buikklachten, diarree, gewichtsverlies,
infectie van de bovenste luchtwegen, vermoeidheid en gewrichtspijn. De
bijwerkingen waren meestal mild of matig, verdwenen zonder dat er een
behandeling nodig was, en duurden niet lang.

Risico's van vancomycine
De vaakst gemelde bijwerkingen van het antibioticum vancomycine zijn:
• Misselijkheid en maag-/buikklachten of pijn (zeer vaak)
• Spierpijn of pijn in de botten
• Koorts (vaak)
• Diarree
• Zwelling van de handen of voeten.
• Vermoeidheid
• Hoofdpijn
• Braken
• Urineweginfectie

De placebocapsules in dit onderzoek bevatten geen vancomycine of VE202. Ze
hebben wel andere ingrediënten die in medische capsules zitten. Een persoon kan
allergisch reageren op een van de materialen in de placebocapsule. Dit gebeurt
zelden.

Onderzoekers gebruiken een naald om bloed uit de arm af te nemen. Proefpersoon
kunt een blauwe plek of pijn krijgen op de plaats waar de bloedmonsters worden
afgenomen. Ook is er een hele kleine kans op infectie, een licht gevoel in het
hoofd en/of flauwvallen tijdens de bloedafname.

Voor de flexibele sigmoïdoscopie kunnen de onderzoeksartsen de proefpersoon
vragen om speciale aanbevelingen voor uw dieet op te volgen, en om bepaalde
voorbereidende middelen in te nemen. Deze middelen kunnen maagklachten, diarree
of andere vervelende effecten hebben. Mogelijk krijgt hij vlak voor het
onderzoek een middel om te relaxen en rustiger te worden. Er bestaat een kans
dat u een allergische reactie op of bijwerking door dat middel ontwikkelt.

Complicaties van een flexibele sigmoïdoscopie zijn zeldzaam en komen ongeveer
bij 1 op de 1000 ingrepen voor. De bekende complicaties zijn onder andere:
bloeding, infectie en darmperforatie. Hoewel dit zeer zelden voorkomt, kan een
operatie nodig zijn om de punctie te repareren.Zelden worden na een
sigmoïdoscopie een hartaanval of beroerte gemeld ook.


Sommige andere risico's hangen samen met een verlies van vertrouwelijkheid,
vooral bij het gebruik van elektronische apparaten om gegevens te verzenden, op
te slaan of te bekijken. (bv: e-diary)

Zie E4, E1a