Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512585-34-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Primair:Deel 1• Bepaling van de RP2D van avapritinib bij patiënten met ISM voor gebruik in deel 2 en deel 3 van het onderzoek.…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hematologische aandoeningen NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair:
Deel 1
• De RP2D identificeren voor patiënten met ISM.
Deel 2
• Gemiddelde verandering van de TSS op de ISM-SAF, vanaf baseline tot C7D1.
Deel 3
• De veiligheid en werkzaamheid van avapritinib op lange termijn.
Secundaire uitkomstmaten
Belangrijkste secundaire eindpunten (alleen deel 2):
• Percentage patiënten met een vermindering van >=50% in serumtryptase van
baseline tot C7D1.
• Percentage patiënten met een afname van >=50% van de KEL D816V-allelfractie
van perifeer bloed vanaf baseline tot C7D1 of niet detecteerbaar (<0,02%) voor
patiënten met detecteerbare mutatie bij baseline.
• Percentage patienten met een afname van >= 50% van de TSS op de ISM-SAF, vanaf
de baseline tot C7D1.
• Percentage patiënten met een afname van >= 30% in ISM-SAF TSS van baseline
tot C7D1.
• Percentage patiënten met een afname van >=50% in beenmerg-MC's vanaf baseline
tot C7D1 of geen aggregaten voor patiënten met aggregaten bij baseline.
Extra secundaire eindpunten:
Deel 1 en deel 2
• Verandering in metingen van MC-belasting van baseline naar C4D1 (in deel 1)
en naar C7D1 (in deel 2):
o Serum tryptase.
o KIT D816V allelbelasting in bloed.
o Beenmerg-MC's.
• Verandering in BSC-gebruik.
• Verandering in GI- en huiddomeinen, neurocognitieve symptoomcluster
(hersenmist, hoofdpijn en duizeligheid) en individuele symptoomscores van
ISM-SAF.
• Verandering in score van *hoofdsymptoom (meest ernstige)* en *hoofddomein
(meest ernstige)/symptoomcluster* op de ISM-SAF.
• Verandering in MC-QoL, PGIS, SF-12, PGIC en EQ-5D-5L.
• Veiligheid en verdraagbaarheid van avapritinib, zoals beoordeeld door AE's,
vitale functies, ECG's en laboratoriumtests.
• Farmacokinetiek van avapritinib.
• Correlaties tussen blootstelling aan avapritinib en eindpunten voor
veiligheid en werkzaamheid.
Deel 3
• Verandering in de volgende maten van MC-last:
o Serum tryptase.
o KIT D816V allelbelasting in bloed.
o Beenmerg-MC's (optioneel ongeveer 1 jaar na het einde van de biopsie
van deel 1 en deel 2).
• Verandering in gelijktijdig gebruik van BSC.
• Verandering in *hoofdsymptoom (meest ernstige)* en *hoofddomein (meest
ernstige)/symptoomcluster* op de ISM-SAF.
• Percentage met avapritinib behandelde patiënten met ISM die een vermindering
van >=50% in TSS bereikt na 1 jaar vanaf de baseline in deel 3 (en de baseline
in deel 1 of deel 2 voor patiënten die dezelfde dosis avapritinib krijgen in
beide delen van het onderzoek).
• Percentage met avapritinib behandelde patiënten met ISM die een vermindering
van >=30% in TSS bereikt na 1 jaar vanaf de baseline in deel 3 (en de baseline
in deel 1 of deel 2 voor patiënten die dezelfde dosis avapritinib krijgen in
beide delen van het onderzoek).
• Verandering in TSS, symptoomcluster, domeinscores en individuele
symptoomscores van ISM-SAF ten opzichte van de basislijn van deel 3 (en van de
basislijn van deel 1 en deel 2 voor patiënten die dezelfde dosis avapritinib
kregen in beide onderzoeksdelen) naar deel 3 C4D1, C7D1, C11D1 en C13D1.
• Veranderingen in MC-QoL, PGIS, SF-12, PGIC en EQ-5D-5L.
• Veiligheid en verdraagbaarheid van avapritinib, zoals beoordeeld door AE's,
vitale functies, ECG's en laboratoriumtests.
Verkennende eindpunten:
Delen 1, 2 en 3
• Potentiële correlaties tussen ISM-SAF, PGIS, andere PRO- en QoL-metingen en
individuele metingen van MC-belasting.
• Correlatie van klinische kenmerken (bijv. Demografische gegevens,
laboratoriumonderzoeken, gelijktijdige medicatie, AE's, gelijktijdige mutaties,
enz.) Met activiteit tegen ISM.
• Status van verkennende biomarkers (DNA, RNA, serumeiwit) in bloed met
betrekking tot eindpunten voor werkzaamheid of veiligheid voor avapritinib.
• Onderzoek naar bloedplaatjesaggregatie bij aanvang en tijdens de behandeling,
ook ten tijde van bloedingen.
• Verandering in botdichtheid (optioneel, uit te voeren naar goeddunken van de
onderzoeker).
• Verandering in huid-MC's bij patiënten met baseline mastocytose in de huid
van baseline tot C4D1 (in deel 1) en naar C7D1 (in deel 2) en bij C13D1 (in
deel 3, optioneel).
• Verandering in percentage van het fractionele lichaamsoppervlak dat betrokken
is bij mastocytose in de huid, verandering in aantal laesies en verandering in
pigmentatie van huidlaesies bij patiënten met mastocytose bij aanvang van de
huid.
• Verandering in percentage fractioneel lichaamsoppervlak betrokken bij
mastocytose in de huid, verandering in aantal laesies en verandering in
pigmentatie van huidlaesies bij patiënten met nieuwe mastocytose in de huid bij
aanvang van deel 3.
• Verandering in het aantal episodes van anafylaxie, gebaseerd op het gebruik
van adrenaline.
Achtergrond van het onderzoek
Systemische mastocytose (SM) is een zeldzaam, klonaal mastcel (MC) neoplasma
dat voornamelijk wordt aangedreven door de KIT D816V-mutatie en wordt
gekenmerkt door de ongecontroleerde proliferatie en activering van MC's, vaak
aanwezig als aggregaten in de huid, beenmerg (BM), milt , lever, maagdarmkanaal
en andere organen. Dit leidt tot slopende en mogelijk levensbedreigende
symptomen, waaronder onvoorspelbare anafylaxie, maculopapulaire huidlaesies,
pruritis, diarree, cognitieve stoornissen, vermoeidheid en botpijn. Deze
symptomen hebben een ernstig negatieve invloed op de kwaliteit van leven (QoL)
van patiënten, fysiek, emotioneel en psychosociaal. De symptomen van de patiënt
worden doorgaans beheerd met aanzienlijke polyfarmacie met symptomatische
therapieën zoals antihistaminica, H2-blokkers, protonpompremmers, cromolyn,
steroïden en anti-IgE-antilichamen. Beschikbare cytoreductieve therapieën,
zoals cladribine en midostaurine, die de ziektelast kunnen verminderen, hebben
aanzienlijke bijwerkingen en worden alleen gebruikt voor de kleine minderheid
(5%) van patiënten met gevorderde ziekte, wat verminderde overlevingsresultaten
oplevert. De prevalentie van SM wordt geschat op ongeveer 1 op de 10.000
patiënten.
Vijfennegentig procent van de SM-patiënten wordt beschouwd als niet-gevorderde
SM (niet-AdvSM), die voornamelijk de World Health Organization (WHO) -variant
van indolente SM (ISM) omvat, evenals een klein aantal patiënten met smeulende
SM ( SSM). Patiënten met niet-AdvSM lijden op lange termijn en kunnen na
verloop van tijd verergeren zonder goedgekeurde behandelingen om hun ziektelast
te verminderen of hun ziekteverloop te beïnvloeden. Minder dan 5% van de
ISM-patiënten vertoont ziekteprogressie tot ernstige vormen van SM.
SSM-patiënten hebben meer ziektelast en betrokkenheid van organen en
uiteindelijk gaat 9% door naar AdvSM.
Vijf procent van de SM-patiënten heeft AdvSM, waaronder de WHO-varianten van
agressieve SM (ASM), SM met bijbehorend hematologisch neoplasma (SM-AHN) en
mestcelleukemie (MCL). Naast MC-activeringssymptomen als gevolg van
orgaanbetrokkenheid, hebben AdvSM-patiënten een verminderde orgaanfunctie en /
of agressieve pathologische kenmerken, beide geassocieerd met een slechte
algehele overleving. Bijna 20% van de patiënten met AdvSM transformeert
uiteindelijk naar acute myeloïde leukemie. De KIT D816V-mutatie is de aanjager
van de ziekte bij 95% van de patiënten, ongeacht het SM-subtype. Avapritinib is
ontwikkeld om zeer krachtig en selectief KIT D816V te targeten, met een
biochemische 50% remmende concentratie (IC50) van 0,23 nM. Avapritinib heeft
een krachtige activiteit aangetoond tegen in vitro en in vivo KIT
D816V-modellen. In chronische toxicologische en veiligheidsfarmacologische
onderzoeken bij ratten en honden waarbij actieve lage doses avapritinib werden
beoordeeld, werden geen nadelige effecten waargenomen.
In het open-label, fase 1, BLU-285-2101-onderzoek vertoonde avapritinib in
doses van 30 mg tot 400 mg eenmaal daags (QD) een significante vermindering van
de MC-last, verbeterde de basissymptomen van de patiënt en had een goed
verdragen zij- effectprofiel voor patiënten met AdvSM.
Vanwege deze voorlopige resultaten werd de dubbelblinde, placebogecontroleerde,
fase 2 BLU-285-2203 klinische studie gestart om de veiligheid en werkzaamheid
van avapritinib te onderzoeken bij het verminderen van symptomen en
MC-belasting bij patiënten met ISM met lagere doses avapritinib.
Patiënten werden aanvankelijk opgenomen in deel 1 van het onderzoek, dat werd
uitgevoerd om de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) te identificeren met het juiste
baten-risico voor patiënten met ISM. Vanwege superieure verdraagbaarheid en
gelijkwaardige effectiviteit van symptoomvermindering door C7D1, werd de
QD-dosis van 25 mg geselecteerd als RP2D voor deel 2 (zie resultaten van deel 1
en selectie van aanbevolen fase 2-dosis hieronder).
Na bepaling van RP2D staat deel 2 open voor inschrijving, die wordt uitgevoerd
om de werkzaamheid van avapritinib te bepalen bij het verminderen van symptomen
(vergeleken met placebo) in combinatie met beste ondersteunende zorg (BSC). Het
primaire eindpunt van deel 2 is de gemiddelde verandering in de totale
symptoomscore (TSS) van het ISM-symptoombeoordelingsformulier (ISM-SAF) van
baseline tot cyclus 7 dag 1 (C7D1). Na voltooiing van deel 1 of 2 hebben
patiënten de mogelijkheid om avapritinib te ontvangen in een open-label
extensiecohort (deel 3), om de veiligheid en werkzaamheid van langdurige
behandeling verder te karakteriseren.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512585-34-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Primair:
Deel 1
• Bepaling van de RP2D van avapritinib bij patiënten met ISM voor gebruik in
deel 2 en deel 3 van het onderzoek.
Deel 2
• Bepalen van gemiddelde van de TSS op de ISM-SAF, vanaf de baseline tot C7D1,
vergeleken met placebo.
Deel 3
• Beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van avapritinib op lange
termijn bij ISM-patiënten.
Belangrijkste secundaire doelstellingen (alleen deel 2):
• Percentage met avapritinib behandelde patiënten met ISM met een vermindering
van >= 50% in tryptase in serum bepalen, vanaf de baseline tot C7D1, vergeleken
met placebo.
• Percentage met avapritinib behandelde patiënten met ISM met >= 50%
vermindering in KIT D816V-allelfractie in perifeer bloed bepalen, vanaf de
baseline tot C7D1, of niet-detecteerbaar (< 0,02%) voor patiënten met
detecteerbare mutatie bij de baseline, vergeleken met placebo.
• Percentage met avapritinib behandelde patiënten met ISM dat een vermindering
van de TSS op de ISM-SAF van >= 50% bereikt, vanaf baseline tot C7D1, vergeleken
met placebo.
• Percentage met avapritinib behandelde patiënten met ISM dat een vermindering
van de TSS op de ISM-SAF van >= 30% bereikt, vanaf baseline tot C7D1, vergeleken
met placebo.
• Percentage met avapritinib behandelde patiënten met ISM met een afname van >=
50% in beenmerg-MC's bepalen, vanaf de baseline tot C7D1 of geen aggregaten
voor patiënten met aggregaten bij de baseline, vergeleken met placebo.
Aanvullende secundaire doelstellingen:
Deel 1 en deel 2
• Verandering beoordelen in de volgende metingen van MC-last in elk
behandelcohort van baseline tot C4D1 (deel 1) en C7D1 (deel 2)::
o Tryptase in serum.
o KIT D816V allel-last in bloed.
o BM-MC's.
• Verandering beoordelen in gebruik van BSC voor SM-symptomen.
• Verandering beoordelen in verandering in GI en huiddomeinen, neurocognitieve
symptoomcluster (hersenmist, hoofdpijn en duizeligheid) en individuele
symptoomscores van ISM-SAF.
• Verandering beoordelen op de *hoofddomein (meest ernstige) /-symptoomcluster*-
score (d.w.z. individueel symptoom en domein (meest ernstige)/symptoomcluster
met de hoogste gemiddelde score bij de baseline voor elke patiënt) op de
ISM-SAF.
• Veranderingen beoordelen in metingen van andere patiëntgemelde resultaten
(PRO's) en QoL, op basis van de vragenlijst Mastocytosis Quality of Life
(MC-QoL), Patient's Global Impression of Symptom Severity (PGIS), 12-item Short
Form Health Survey (SF 12), Patient's Global Impression of Change (PGIC) en de
vragenlijst 5-level EuroQoL 5D (EQ-5D-5L).
• De veiligheid en verdraagbaarheid van avapritinib beoordelen, gemeten via
bijwerkingen (AE's), vitale functies, elektrocardiogrammen (ecg's) en
laboratoriumtests.
• De farmacokinetiek (FK) van avapritinib beoordelen.
• Blootstelling aan avapritinib correleren met eindpunten voor veiligheid en
werkzaamheid.
Deel 3
• Veranderingen beoordelen in de volgende metingen van MC-last:
o Tryptase in serum.
o KIT D816V allel-last in bloed.
o Beenmerg-MC*s (optioneel ongeveer 1 jaar na biopsie aan het einde van
deel 1 en 2).
• Verandering beoordelen in huidziekte bij patiënten met huidmastocytose bij
baseline.
• Verandering beoordelen in gebruik van BSC medicatie voor SM-symptomen.
• Verandering beoordelen op de *hoofdsymptoom (meest ernstige)*-score en
*hoofddomein (meest ernstige)/-symptoomcluster*-score (d.w.z. individueel
symptoom en domein/symptoomcluster met de hoogste gemiddelde score bij de
baseline voor elke patiënt) op de ISM-SAF.
• Percentage met avapritinib behandelde patiënten met ISM beoordelen dat een
vermindering van >= 50% bereikt in TSS 1 jaar na aanvang van de behandeling met
avapritinib.
• Percentage met avapritinib behandelde patiënten met ISM dat een van de TSS op
de ISM-SAF van >= 30% bereikt, 1 jaar na aanvang van de behandeling met
avapritinib.
• Verandering beoordelen in TSS, symptoomcluster, domeinscores en individuele
symptoomscores op de ISM-SAF t.o.v. baseline in deel 3 (en baseline in deel 1
of deel 2 voor patiënten die in beide delen van het onderzoek dezelfde dosis
avapritinib krijgen) tot C4D1, C7D1, C1D1 en C13D1.
• Verandering beoordelen in andere metingen van PRO's en QoL op basis van de
vragenlijsten MC-QoL, PGIS, SF 12, PGIC en EQ 5D-5L.
• De veiligheid en verdraagbaarheid van avapritinib beoordelen, gemeten via
AE's, vitale functies, ecg's en laboratoriumtests.
Verkennende doelstellingen:
Deel 1, 2 en 3
• Mogelijke correlaties verkennen tussen de ISM-SAF en andere metingen van PRO
en QoL en individuele metingen van MC-last.
• Correlatie van klinische kenmerken (bijv. demografische gegevens,
laboratoriumtests, gelijktijdige medicatie, AE's, concomitante mutaties
beoordelen met activiteit tegen ISM.
• Mogelijke nieuwe biomarkers in bloed bepalen (DNA, RNA, serumeiwit) voor
farmacodynamische werking en veiligheid van avapritinib.
• Beoordelen of avapritinib invloed kan hebben op bloedplaatjesaggregatie als
mogelijke mechanistische bijdrager aan bloedingsvoorvallen.
• Verandering in botdichtheid beoordelen via dexa-scan (DXA)/botdensitometrie
(optioneel, uit te voeren naar oordeel van de onderzoeker).
• Beoordeel veranderingen in huidlaesies door fotografie bij patiënten met
baseline mastocytose in de huid van baseline tot C4D1 (in deel 1) en C7D1 (in
deel 2)
• Beoordeel veranderingen in huidlaesies door fotografie bij patiënten met
nieuwe mastocytose in de huid die van baseline (deel 3) tot C7D1 (deel 3).
• Beoordeel veranderingen in MC's in huidbiopten bij patiënten met baseline
mastocytose in de huid.
• Beoordeel de verandering in de frequentie van anafylactische episodes op
basis van het gebruik van adrenaline.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2-studie
waarin de werkzaamheid en veiligheid van avapritinib + BSC worden vergeleken
met placebo + BSC bij patiënten met ISM bij wie de symptomen niet adequaat
worden gecontroleerd door BSC.
In deel 1 wordt de optimale dosis avapritinib (RP2D) bepaald bij patiënten met
ISM. In deel 2 worden patiënten met ISM willekeurig toegewezen aan de RP2D van
avapritinib die wordt geïdentificeerd in deel 1 + BSC, of **aan bijpassende
placebo + BSC. In deel 3 kunnen patiënten die de behandeling in deel 1 of deel
2 van de studie hebben voltooid, deelnemen aan een verlenging op lange termijn
en avapritinib krijgen bij de RP2D + BSC.
Screening
Na het geven van schriftelijke geïnformeerde toestemming, zullen patiënten
tijdens de screeningperiode worden beoordeeld op geschiktheid. In zowel deel 1
als deel 2 zullen patiënten onmiddellijk nadat geïnformeerde toestemming is
verkregen, beginnen met het dagelijks melden van symptomen met de
ISM-SAF-vragenlijst, met behulp van een handapparaat. De onderzoekers kunnen,
naar eigen goeddunken, BSC-medicatie optimaliseren, wat tot 4 weken kan duren,
maar indien al geoptimaliseerd, kunnen ze direct doorgaan naar de 14-daagse
TSS-beoordelingsperiode.
Doses en schema's van BSC voor het beheer van SM-symptomen moeten minimaal 14
dagen stabiel zijn (die mogelijk zijn begonnen vóór ondertekening van het
formulier voor geïnformeerde toestemming [ICF]) vóór het begin van de ISM-SAF
TSS-subsidiabiliteitsperiode. De patiënt mag geen acute uitbarsting van
symptomen ervaren die verder gaan dan de typische basissymptomen. Zodra BSC is
geoptimaliseerd, zal de onderzoeker de TSS-berekening over een periode van 14
dagen starten om de geschiktheid van de symptomen te bepalen. Patiënten die
niet aan de drempel voor de ernst van de symptomen voldoen, worden beschouwd
als schermfalen en komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.
Patiënten die aan de drempel voor de ernst van de symptomen voldoen, zullen
doorgaan met het dagelijks voltooien van de ISM-SAF zonder onderbreking door
middel van screening en deelname aan het onderzoek indien zij daarvoor in
aanmerking komen.
Nadat de geschiktheid van ISM-SAF-symptomen is bevestigd, kunnen de
screeningbeoordeling en de centrale beoordelingsperiode beginnen, die tot 8
weken kan duren. Patiënten die aan de drempel voor de ernst van de symptomen
voldoen, zullen doorgaan met het dagelijks voltooien van de ISM-SAF zonder
onderbreking in deel 3. Screeningsprocedures omvatten het volgende: BM-biopsie
(een archiefmonster verkregen binnen de voorafgaande 24 weken of een nieuw
monster) en huidbiopsie van laesie en een niet-lesionele huid (bij patiënten
met mastocytose in de huid) zal worden uitgevoerd en naar het Central Pathology
Laboratory worden gestuurd voor bevestiging van SM-diagnose en kwantificering
van MC's. Bij patiënten met mastocytose in de huid kunnen huidfoto's worden
gemaakt (optioneel, patiënten kunnen ervoor kiezen om op geen enkel moment
huidfotografie te ondergaan). Aanvullende procedures omvatten MRI of
computertomografiescan van de hersenen; botdensitometrie; serumtryptase, KIT
D816V-mutatietesten; routinematige laboratoriumtests; ECG; en lichamelijk
onderzoek.
Alle screeningsprocedures moeten binnen een periode van 4 weken worden
afgerond, gevolgd door een centrale beoordeling en goedkeuring voor
inschrijving, die nog eens 4 weken kan duren. Patiënten die vanwege objectieve
criteria (dwz pathologie, laboratorium, andere diagnostische tests) niet
gescreend worden, kunnen opnieuw gescreend worden. Zodra de screeningprocedures
zijn voltooid en de patiënt vastbesloten is om aan de geschiktheidscriteria te
voldoen, wordt een 14-daagse TSS-baseline-berekening gestart om
TSS-baseline-scores vast te stellen. Dosering vindt plaats uiterlijk 8 weken
(56 dagen) na de bevestiging dat TSS in aanmerking komt, behalve met
schriftelijke toestemming van de sponsor. Patiënten die screening niet
doorstaan **vanwege objectieve criteria (dwz pathologie, laboratorium, andere
diagnostische tests), kunnen opnieuw worden gescreend als de objectieve
criteria vervolgens voldoen aan de toelatingscriteria.
Aan het einde van de 14-daagse Baseline TSS-berekening zal de patiënt
willekeurig worden toegewezen aan de behandeling en beginnen met doseren.
Deel 1
In deel 1 van de studie worden ongeveer 40 patiënten willekeurig toegewezen aan
1 van de 3 doses avapritinib of aan placebo. Elke dosisgroep en placebogroep in
deel 1 zal bestaan **uit 10 patiënten. De 3 dosisniveaus van avapritinib worden
parallel getest: 25, 50 en 100 mg. Patiënten, studiemedewerkers en de sponsor
worden verblind voor de behandelopdracht; geselecteerd personeel, dat
voornamelijk functioneert op het gebied van veiligheidsrapportage en het
uitvoeren van de onafhankelijke commissie voor gegevensbewaking (IDMC), zal
gedurende het hele onderzoek niet worden verblind.
Avapritinib wordt eenmaal daags oraal (QD) in continue cycli van 28 dagen
toegediend. Patiënten worden gedurende de eerste 4 weken wekelijks beoordeeld
(totdat de RP2D is bepaald) voor veiligheids-, laboratoriummonitoring en
QoL-beoordelingen. Bij alle patiënten wordt een intensieve PK-bemonstering
uitgevoerd. De ISM-SAF wordt dagelijks aangevuld. Na voltooiing van 12 weken
behandeling (C4D1), zullen BM en huidbiopsie worden herhaald voor
MC-kwantificering door het Central Pathology Laboratory en huidfoto's
(optioneel) kunnen worden genomen bij patiënten met mastocytose bij aanvang van
de huid.
De RP2D wordt bepaald op basis van de werkzaamheid, veiligheid en PK bij elk
dosisniveau. Het belangrijkste werkzaamheidscriterium voor selectie van de RP2D
is de dosis avapritinib die de maximale verlaging van TSS veroorzaakt, zoals
beoordeeld met behulp van de ISM-SAF bij C4D1 in vergelijking met de
uitgangswaarde (dag -14 tot dag -1), maar andere maatstaven voor de
werkzaamheid (bv. verandering in serumtryptase) en andere tijdstippen zullen
ook in overweging worden genomen. Zodra de C4D1-beoordelingen zijn voltooid,
zullen de patiënten de toegewezen therapie en dosis voortzetten tot de RP2D is
bepaald, waarna alle patiënten van deel 1 zullen overgaan naar deel 3, waar ze
avapritinib op een open-label manier bij de RP2D zullen krijgen.
Deel 2
In deel 2 van de studie zullen ongeveer 204 ISM-patiënten worden ingeschreven.
Patiënten worden willekeurig toegewezen aan de behandeling op basis van een
verhouding van 2: 1 om respectievelijk avapritinib 25 mg QD + BSC (ongeveer 136
patiënten) of bijpassende placebo + BSC (ongeveer 68 patiënten) te krijgen. De
randomisatie wordt gestratificeerd op basis van serumtryptasespiegels bij
screening (<20 ng / ml versus >= 20 ng / ml). Bovendien zal de inschrijving van
patiënten met <20 ng / ml serumtryptase worden beperkt tot ongeveer 20% (dwz
ongeveer 40 patiënten) van deel 2-inschrijving. Patiënten, onderzoekspersoneel
en de sponsor worden verblind voor de behandelingstoewijzing van een
individuele patiënt totdat deel 2 is voltooid en alle patiënten overgaan naar
deel 3. Het geselecteerde personeel, dat voornamelijk functioneert in
veiligheidsrapportage en het uitvoeren van de IDMC, zal gedurende het hele
onderzoek ongeblind zijn .
Avapritinib en placebodosering worden oraal, QD, in continue cycli van 28 dagen
toegediend. Patiënten worden elke 4 weken via C7D1 beoordeeld op veiligheid,
laboratoriummonitoring en QoL-beoordelingen. Sparse PK-bemonstering zal bij
alle patiënten worden uitgevoerd en een subset zal intensieve PK krijgen. Voor
patiënten die hiervoor kiezen, worden elke 12 weken huidfoto's gemaakt bij
patiënten met mastocytose in de huid. De ISM-SAF wordt dagelijks aangevuld. Na
voltooiing van 6 behandelingscycli en de ISM-SAF via C7D1, worden BM en
huidbiopsie herhaald voor MC-kwantificering door het Central Pathology
Laboratory en kunnen huidfoto's (optioneel) worden gemaa
Onderzoeksproduct en/of interventie
In deel 1 waren patiënten gedurende 12 weken worden behandeld, vervolgens doorgaan met toegewezen therapie en dosis totdat de RP2D is bepaald, en vervolgens overgaan naar deel 3. In deel 2 waren patiënten gedurende ten minste 24 weken worden behandeld en daarna overgaan op Deel 3. Patiënten zullen met behandeling in deel 3 doorgan gedurende maximaal 5 jaar, inclusief deel 1 en deel 2.
Inschatting van belasting en risico
Zie bijlage 1 in het protocol (schema van beoordelingen)
- de deelname aan dit onderzoek zal naar verwachting maximaal 5 jaar zijn, maar
de duur kan korter of langer zijn voor een individueel individu afhankelijk van
individuele omstandigheden en keuzes en wanneer een proefpersoon start met het
onderzoek.
Het onderzoek omvat een screening periode van maximala 14 weken, een
behandelings periode deel 1 ( 12 weken tot 12 maanden) OF een
behandelingsperiode deel 2 ( ongeveer 12 weken) en een deel 3
behandelingsperiode (minimaal 8 weken)
De proefpersonen bezoeken het ziekenhuis ongeveer 20 keer tijdens deel 1 (of
deel 2) en deel 3. Een bezoek duurt tussen 2 en 8
uur.
- lichamelijk onderzoek zal worden gedaan en vragen over medische geschiedenis.
- ECG's worden gedaan.
- gewicht, lengte, bloeddr uk, temperatuur en hartslag worden gemeten
- bloed en urine afname wordt gedaan inclusief PK
- De onderzoeker zal ook vrouwelijke d eelnemers in de vruchtbare leeftijd
testen op zwangerschap.
• Beenmergbiopsie en aspiratie worden uitgevoerd om de SM-diagnose te
bevestigen en de omvang van de SM te documenteren
• Brein MRI of CT zal worden uitgevoerd om te bevestigen dat er geen
hersengerelateerde problemen zijn
• Bone Densitometry Scan (DXA-scan) zal worden uitgevoerd om te evalueren of de
botten minder dicht zi jn dan normaal vanwege SM
• Huidfoto's worden gemaakt bij personen die mastocytose van de huid hebben. Na
de huidfoto's worden er biopsies genomen van de aangedane huid en normale huid
van 5 mm.
• Proefpersonen dienen een elektronische vragenlijst in te vullen dat symptomen
gerelateerd aan SM evalueert. Ook vullen zij
Quality of Life vragenlijsten in.
Mogelijke bijwerkingen die al bekend zijn, worden beschreven in de IB en
patiëntinformatie en in sectie E9
Publiek
Sidney street 45
Cambridge MA02139
US
Wetenschappelijk
Sidney street 45
Cambridge MA02139
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Patiënten moeten >= 18 jaar zijn.
2. Patiënt moet SM hebben, bevestigd door centrale pathologische beoordeling
van een BM-biopt, en centrale beoordeling van B- en C-bevindingen aan de hand
van diagnostische criteria van de WHO.
3. Patiënt moet matige tot ernstige symptomen hebben gebaseerd op een minimale
gemiddelde TSS tijdens de 14-daagse screeningperiode ter beoordeling van TSS.
Minimale TSS om in aanmerking te komen is >= 28.
4. De patiënt moet onvoldoende symptoomcontrole hebben bereikt voor 1 of meer
baselinesymptomen en bepaald door de onderzoeker, en moet minstens 2 van de
volgende symptomatische behandelingen gekregen hebben: H1-blokkers,
H2-blokkers, protonpompremmers, leukotriëenremmers, cromolyn-natrium,
corticosteroïden of omalizumab.
5. De symptomenbehandeling van de patiënt (bv. H1- en H2-blokkers) moet >= 14
dagen stabiel (zelfde dosering, geen nieuwe medicatie voor aanvang van de
14-daagse TSM-beoordeling van ISM-SAF-geschiktheid).
6. Als de patiënt corticosteroïden krijgt, moet de dosis <= 20 mg/d prednison of
gelijkwaardig zijn en moet de dosis stabile zijn gedurende >= 14 dagen voor
aanvang van de 14-daagse TSM-beoordeling van ISM-SAF-geschiktheid).
7. De patiënt moet een ECOG-PS van 0 tot 2 hebben.
8. De patiënt moet in staat zijn schriftelijk geïnformeerde toestemming geven.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Patiënt is gediagnosticeerd met één van de volgende
WHO-SM-subclassificaties:
o Alleen cutaneous mastosytosis (d.w.z. zonder documentatie van systemische
betrokkenheid).
o SM-AHN.
O SSM
o ASM.
o MCL.
o MCsarcoom.
2. Patiënt is gediagnosticeerd met een andere myeloproliferatieve aandoening
(bijv. myelodysplastisch syndroom, myeloproliferatief neoplasma).
3. Patiënt heeft één of meer van de volgende orgaanschade-Cbevindingen, die aan
SM wordt toegeschreven:
o Cytopenie.
o Hepatomegalie met ascites en afgenomen leverfunctie.
o Tastbare splenomegalie met hypersplenie.
o Malabsorptie met hypoalbuminemie en significant gewichtsverlies.
o Skeletlaesies: grote osteolytische laesies met pathologische fracturen.
o Levensbedreigende orgaanschade in andere orgaansystemen, die wordt
veroorzaakt door MC-infiltratie in weefsels.
4. Patiënt voldoet aan één van de volgende laboratoriumcriteria:
o Aspartaat-aminotransferase of alanine-aminotransferase > 3,0 x de bovengrens
van normaal (ULN).
o Totaal bilirubine > 1,5 × ULN; > 3,0 x ULN als gevolg van de ziekte van
Gilbert.(In geval van de ziekte van Gilbert's een directe biliburin >2.0 x ULN
is een uitsluiting)
o Albumine < 1 × LLN.
o Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR, berekend m.b.v. de
Modification of Diet in Renal Disease formule) < 30 ml/min /1,73 m2 of een
creatinineklaring >1.5 x ULN.
o Absoluut aantal neutrofielen <1,5 × 10^9/L.
o Hemoglobine < 10 g/dl.
o Aantal bloedplaatjes < 100 × 10^9/L.
5. Patiënt heeft binnen de vermelde tijdschema*s één van de volgende
geneesmiddelen, behandelingen of procedures ontvangen:
o Een eerdere behandeling met avapritinib.
o Een TKI, waaronder o.a. masitinib en midostaurine, of onderzoeksmiddel voor <
14 dagen of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel (wat het langste is)
voor aanvang van de 14-daagse ISM-SAF-geschiktheid TSS-beoordeling.
o Een antineoplastische geneesmiddelbehandeling waaronder o.a. cladribine en
interferonalfa, gepegyleerd interferon of antilichaambehandeling) < 28 dagen of
5 halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel (wat het langste is) voor aanvang
van de 14-daagse ISM-SAF-geschiktheid TSS-beoordeling.
o Radiotherapie of PUVA-behandeling < 14 dagen vóór voor aanvang van de
14-daagse ISM-SAF-geschiktheid TSS-beoordeling.
o Een hematopoietische groeifactor de voorgaande< 14 dagen voor aanvang van de
14-daagse ISM-SAF-geschiktheid TSS-beoordeling
o Een belangrijke chirurgische ingreep (kleine chirurgische ingrepen zoals
plaatsing van een centrale veneuze katheter, beenmergbiopsie en plaatsing van
een voedingssonde worden niet als belangrijke chirurgische ingrepen beschouwd)
< 14 dagen voor het starten van de ISM-SAF ter bepaling of de patiënt in
aanmerking komt. 6. Patiënt vereist een behandeling met een gelijktijdig
geneesmiddel dat een sterke remmer, een sterke inductor of matige inductor van
cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) is (zie bijlage 9).
7. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van een maligniteit die binnen 3 jaar
vóór de eerste dosis van het onderzoeksmiddel is gediagnosticeerd of een
behandeling vereiste. Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit
van wie de natuurlijke voorgeschiedenis of behandeling niet in potentie de
veiligheid of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksmiddel kan verstoren,
kunnen worden opgenomen na goedkeuring door een medische monitor
8. De patiënt heeft een QT-interval, gecorrigeerd met behulp van de formule van
Fridericia (QTcF) > 480 msec.
9. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van een aandoening met toevallen (bijv.
epilepsie) of heeft anti-epileptica nodig.
10. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van een cerebrovasculair accident of
voorbijgaande ischemische aanvallen binnen 12 maanden vóór de eerste dosis van
het onderzoeksmiddel.
11. Patiënt heeft een bekend risico of recente voorgeschiedenis (12 maanden
vóór de eerste dosis van het onderzoeksmiddel) van intracraniale bloeding
(bijv. hersenaneurysma).
12. Patiënt heeft primaire hersentumoren of metastasen naar de hersenen.
13. Patiënt heeft een klinisch significante, ongecontroleerde cardiovasculaire
aandoening, waaronder graad III of IV congestief hartfalen groter dan
classificatie van de New York Heart Association II; myocardinfarct of
onstabiele angina in de voorgaande 6 maanden; klinisch significante,
ongecontroleerde aritmieën of ongecontroleerde hypertensie.
14. Patiënt is niet bereid zich aan de geplande bezoeken, het toedieningsschema
van onderzoeksmiddel, laboratoriumtests of andere onderzoeksprocedures,
waaronder de verplichte beenmerg- en huidbiopsieën, en de onderzoeksbeperkingen
te houden.
15. Vrouwelijke patiënten die niet bereid zijn, indien ze niet postmenopauzaal
of chirurgisch steriel zijn, zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of geen
zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de periode van toediening van
het onderzoeksmiddel en gedurende ten minste 6 weken na de laatste dosis
onderzoeksmiddel. Mannen die niet bereid zijn, indien ze niet chirurgisch
steriel zijn, zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of geen zeer
effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de periode van toediening van het
onderzoeksmiddel en gedurende ten minste 6 weken na de laatste dosis
onderzoeksgeneesmiddel.
16. Zwangere vrouwen, zoals gedocumenteerd door een serum bèta-humaan
choriongonadotrofine (β-hCG) zwangerschapstest, consistent met zwangerschap,
verkregen binnen 7 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksmiddel. Vrouwen met β-
hCG-waarden die binnen het bereik vallen voor zwangerschap maar niet zwanger
zijn (valse positieven), kunnen meedoen aan het onderzoek na schriftelijke
goedkeuring door de sponsor nadat zwangerschap is uitgesloten.Er is geen serum
β-hCG zwangerschapstest nodig voor nietvruchtbare vrouwen (postmenopauzaal,
hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie).
17. Vrouwen die borstvoeding geven.
18. Patiënt heeft een eerdere of huidige klinisch significante ziekte, medische
aandoening, chirurgische voorgeschiedenis, lichamelijke bevinding of
laboratoriumafwijking die, naar mening van de onderzoeker, de veiligheid van de
patiënt zou kunnen beïnvloeden, de absorptie, distributie, het metabolism of de
uitscheiding van het onderzoeksmiddel zou kunnen beinvloeden of de beoordeling
van onderzoeksresultaten negatief zou kunnen beïnvloeden. Patiënten met
ongecontroleerde symptomatische ziekten die geen verband houden met mastocytose
en die van invloed kunnen zijn op de ISM-SAF- of QoL-beoordelingen (bijv. De
ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis of sikkelcelanemie) worden
uitgesloten van de studie.
19. Patiënt is analfabeet of in andere opzichten niet in staat of niet bereid
om de dagelijkse ISM-SAF-beoordelingen in het elektronische dagboek (eDagboek)
in te voeren. Patiënt moet de taal/talen die beschikbaar is/zijn voor de
ISM-SAF en andere vragenlijsten over de kwaliteit van leven vloeiend beheersen.
20. Patiënten bekend met overgevoeligheid voor avapritinib of voor één van de
hulpstoffen.
21. Patiënt krijgt een onderzoeksmiddel in een ander interventieonderzoek.
22. Patient is afhankelijk van Sponsor, onderzoeksarts of onderzoekslokatie.
23. Patient is opgenomen gebasseerd op een administratief of gerechtelijk
bevel.
24. Patiënten die anticoagulantia nodig hebben, zoals warfarine of soortgelijke
middelen die therapeutische internationaal genormaliseerde ratio
(INR)-monitoring nodig hebben.
25. Alleen Duitsland: Patiënten die eerder reacties hebben ervaren op
plaatselijke verdoving.
26. Alleen Duitsland: Patiënt komt niet in aanmerking voor een MRI vanwege
contra-indicaties (bijvoorbeeld patiënten met geïmplanteerde defibrillatoren of
andere metalen hulpmiddelen die niet zijn goedgekeurd voor MRI).
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-512585-34-00 |
| EudraCT | EUCTR2018-000588-99-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03731260 |
| CCMO | NL67517.042.18 |