Het primaire doel van deze studie is het beoordelen van de dosisrespons van verschillende doses tildacerfont bij het beheersen van hormonen en het verminderen van tumoren in de teelballen gedurende 12 weken door de hormonale controle respons van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Endocriene aandoeningen, congenitaal
- Aandoeningen van de bijnier
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Een belangrijk doel van de behandeling van AGS is de vermindering van de
bijnierhormonenspiegel. Daartoe zal in deze studie het effect van tildacerfont
op A4-niveaus als primair eindpunt worden geëvalueerd.
Secundaire uitkomstmaten
Een belangrijk doel van de behandeling van AGS is de vermindering van de
bijnierhormonenspiegel. Daartoe zal in deze studie het effect van tildacerfont
op 17-OHP als een secundair eindpunt worden geëvalueerd. Verkennende eindpunten
van de werkzaamheid beoordelen de bijkomende klinische voordelen van
biomarkercontrole in verbetering van de QoL, acne, hirsutisme bij vrouwen, en
TARTs bij mannen.
Achtergrond van het onderzoek
AGS is een erfelijke genetische aandoening die de bijnieren aantast, een paar
organen ter grootte van een walnoot boven de nieren. De ziekte beïnvloedt de
productie van steroïde hormonen van de bijnieren, waaronder "glucocorticoïden"
zoals cortisol, die de reactie van het lichaam op ziekte of stress reguleren.
Mensen met AGS hebben vaak abnormale niveaus van bepaalde geslachtshormonen die
door de bijnieren geproduceerd worden, wat negatieve gevolgen kan hebben voor
de algemene gezondheid. De huidige zorgstandaard voor AGS is het gebruik van
glucocorticoïden (GC's). Deze kunnen aanzienlijke bijwerkingen hebben en werken
niet altijd goed bij de behandeling van AGS. Een niet-steroïde behandeling
zoals het onderzoeksgeneesmiddel tildacerfont (SPR001) dat helpt bij het
beheersen van de bijnierhormonenspiegels kan gunstig zijn voor AGS-patiënten.
Onderzoek betekent dat het onderzoeksgeneesmiddel niet is goedgekeurd door de
regelgevende instanties voor gebruik als geneesmiddel. Het doel van dit
onderzoek is om te zien of tildacerfont veilig en effectief is in het
verminderen van het niveau van bepaalde hormonen in het lichaam van de patiënt.
Omdat dit een wetenschappelijk onderzoek is, is het ook belangrijk om
informatie te verzamelen over patiënten met AGS die geen tildacerfont krijgen.
Daarom wordt tildacerfont vergeleken met "placebo", een medicijn dat eruit ziet
als een onderzoeksmiddel, maar geen tildacerfont of een andere actieve stof
bevat.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel van deze studie is het beoordelen van de dosisrespons van
verschillende doses tildacerfont bij het beheersen van hormonen en het
verminderen van tumoren in de teelballen gedurende 12 weken door de hormonale
controle respons van tildacerfont te vergelijken met een placebo, een
'nepmedicijn', en vervolgens te beoordelen of het verhogen van de dosis
tildacerfont de hormonale controle respons bij individuele proefpersonen
gedurende de resterende 40 weken verbetert.
De secundaire doelstellingen van deze studie zijn: het beoordelen van de
veiligheid van tildacerfont over een periode van 77 weken, evalueren of het
verbeteren van de hormonale controle ook de klinische resultaten bij AGS
proefpersonen over 12 en 77 weken zal verbeteren en beoordelen of behandeling
met tildacerfont een vermindering van de totale dagelijkse dosis steroïden bij
proefpersonen mogelijk zal maken.
Onderzoeksopzet
Deze studie bestaat uit een inloopperiode en 3 behandelingsperiodes (A, B en
C). In de inloopperiode wordt de therapietrouw van de proefpersonen met
achtergrondsteroïden bevestigd. In deel A (duur van 12 weken) zullen de
proefpersonen in een één op één verhouding gerandomiseerd worden om de
behandeling met een van de drie doses tildacerfont of placebo te starten. De
proefpersonen zullen maandelijks hun hormonen, klinische symptomen en
veiligheidsparameters laten beoordelen. In deel B (duur van 12 weken) zullen
proefpersonen die de controle over hun hormonen, met name androstenedione,
hebben bereikt, doorgaan met de dosis die zij in deel A hebben gekregen. Bij
proefpersonen die geen controle over androstenedione of placebo hebben
gekregen, zal de dosis in deel A (tildacerfont of placebo) in week 12 worden
geëscaleerd naar de eerstvolgende hogere dosis. Proefpersonen die nog steeds
geen hormonale controle hebben bereikt, zullen worden geëscaleerd naar de
eerstvolgende hogere dosis in week 24. In deel C (duur van 46 weken) zullen
alle proefpersonen die de hormonale controle over androstenedione hebben
bereikt, hun dagelijkse steroïdendosis met 5 mg in hydrocortisonequivalenten
tot 2 keer mogen verlagen. Proefpersonen die geen controle hebben gekregen,
zullen de dosis van week 24 tot en met week 77 blijven ontvangen.
Een optionele Open-Label Vervolgperiode biedt aanvullende open-label
behandeling met 200 mg QD tildacerfont gedurende maximaal 240 weken.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De proefpersonen zullen elke dag een placebo (tijdens de Run-in Periode) of een toegewezen studiemiddel (tijdens de Behandelingsperiode) mondeling met het avondeten innemen, dat om 18.00 uur of later moet worden gegeten. Het studiemedicijn kan indien nodig tot 30 minuten na afloop van het diner worden ingenomen. Deel A: De eerste 12 weken van de Behandelingsperiode zal een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, dosis-rangerend onderzoek zijn. De proefpersonen worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 om ofwel placebo ofwel tildacerfont te krijgen bij een dosis van 50 mg eenmaal daags (QD), 100 mg QD of 200 mg QD. Bezoeken aan het onderzoekscentrum zullen om de 4 weken plaatsvinden. Deel B: Tijdens de tweede 12 weken van de Behandelingsperiode krijgen alle proefpersonen een actief geneesmiddel (tildacerfont), met een mogelijke dosis-escalatie voor proefpersonen die hiervoor in aanmerking komen. Proefpersonen en onderzoekers blijven blind voor eerdere behandelingen in deel A en de dosis van tildacerfont in deel B. De bezoeken aan de kliniek vinden elke 6 weken plaats. Deel C: Gedurende de laatste 46 weken van de Behandelingsperiode worden alle proefpersonen geëscaleerd naar 200 mg QD, met periodieke mogelijkheden voor GC-vermindering voor in aanmerking komende proefpersonen. Proefpersonen en onderzoekers zullen blind blijven voor eerdere behandelingen in deel A en de dosis tildacerfont in deel B. Kliniekbezoeken vinden om de 6 tot 12 weken plaats. Proefpersonen die verdergaan in de optionele Open-Label Vervolgperiode krijgen maximaal 240 weken behandeling met 200 mg QD tildacerfont en komen in aanmerking om bij elk bezoek de hoogte van de GC-dosis aan te passen. Na voltooiing van de Open-Label Vervolgperiode gaan proefpersonen een follow-upperiode van 30 dagen in. Proefpersonen die niet verdergaan in de optionele Open-Label Vervolgperiode krijgen na voltooiing van Behandelingsperiode deel C gaan proefpersonen een follow-upperiode van 30 dagen in. Aan het einde van de onderzoeksbehandeling zullen proefpersonen het Glucocorticoid (GC) regime en het mineralocorticoïd regime (indien van toepassing) zoals vastgesteld gedurende de loop van het onderzoek blijven handhaven tot het 30 dagen durende follow-upbezoek, tenzij de onderzoeker vaststelt dat de klinische toestand van de patiënt een dosiswijziging noodzakelijk maakt. Na voltooiing van het onderzoek wordt GC-behandeling gehandhaafd als de behandelend arts van de proefpersoon vindt dat dit kan.
Inschatting van belasting en risico
Gezien het ernstige karakter van AGS en de beperkingen en risico's van
chronische steroïdentherapie zijn nieuwe behandelingsmethoden nodig voor
patiënten met AGS . Gezien 1) het aanvaardbare algemene veiligheids- en
verdraagbaarheidsprofiel van tildacerfont bij gezonde vrijwilligers en
proefpersonen met AGS; 2) het vermogen om het waargenomen risico op
LFT-verhoging te monitoren, dat omkeerbaar is en optreedt bij hogere
blootstellingen dan in deze studie wordt verwacht; en 3) het bewijs van afname
van ACTH, 17-OHP en A4 bij meervoudige dosisniveaus zoals getest in vorige Fase
2 studies, is de Sponsor van mening dat het benefit-to-risk-profiel het verdere
klinische onderzoek van tildacerfont bevordert, inclusief dit gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoek van verlengde behandeling met
tildacerfont voor maximaal 1 jaar bij proefpersonen met AGS. Een optionele
Open-Label Vervolgperiode biedt aanvullende open-label behandeling met 200 mg
QD tildacerfont gedurende maximaal 240 weken.
Publiek
Junipero Serra Boulevard 2001 Suite 640
Daly City, CA 94014
US
Wetenschappelijk
Junipero Serra Boulevard 2001 Suite 640
Daly City, CA 94014
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannelijke en vrouwelijke personen >= 18 jaar tijdens screening.
2. Heeft een bekende jeugddiagnose van klassiek AGS als gevolg van
21-hydroxylase deficiëntie op basis van genetische mutatie in CYP21A2 en/of (op
enig moment) gedocumenteerd verhoogd 17-OHP en op dit moment behandeld met HC,
HC-acetaat, predison, prednisolon, methylprednisolon (of een combinatie van
deze GCs).
3. Voor proefpersonen met de zoutverspillende vorm van CAH, heeft de
proefpersoon een stabiele dosis mineralocorticoïdenvervanging gehad gedurende >=
1 maand voor de screening.
4. stemt ermee in de anticonceptierichtlijnen te volgen. Mannelijke
proefpersonen moeten er ook mee instemmen om geen sperma te doneren gedurende
de hele behandelingsperiode en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het
studiemedicijn.
5. Is in staat om alle onderzoeksprocedures en -risico's te begrijpen en geeft
schriftelijk geïnformeerde toestemming om aan alle aspecten van het protocol te
voldoen.
6. Heeft androstenedione (A4) >bovengrens van de normaalwaarde (ULN) bij zowel
de screening als in week 4 (gemeten voor de GC-ochtenddosis) bij dagelijkse
GC-dosis <30 mg OF heeft A4 >2.5x ULN bij zowel screening als in week 4
(gemeten voor de GC-ochtend dosis.
7. Heeft een stabiele, suprafysiologische dosis Glucocorticoïde (GC)-vervanging
gekregen (gedefinieerd als >=15 mg/dag en <=60 mg/dag in HCe) gedurende >=1 maand
voorafgaand aan screening.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Een verdenking of bekende diagnose van een andere bekende vorm van klassiek
AGS (anders dan als gevolg van 21-hydroxylase-deficiëntie)
2. Een voorgeschiedenis met bilaterale adrenalectomie of hypopituïtarisme
3. Een voorgeschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor tildacerfont, een
van zijn hulpstoffen, of een andere CRH1-receptorantagonist
4. Huidige behandeling met dexamethason als GC-therapie voor AGS
a. Eerdere behandeling met dexamethason is toegestaan indien de overstap op een
alternatief GC-schema (bijv. HC, prednison of prednisolon) in >= 1 maand voor
screening heeft geleid tot een stabiele dosering GC-substituut.
5. Niet-naleving van het doseringsschema voor GC of onderzoeksgeneesmiddel in
de aanloopperiode (gedefinieerd als het innemen van <80% van de verwachte dosis
op basis van gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel)
6. Met klinische tekenen of symptomen van bijnierinsufficiëntie
7. Met een klinisch significante onstabiele medische aandoening, medisch
significante ziekte of chronische ziekte in de 30 dagen voor screening, met
inbegrip van, maar niet beperkt tot:
a. Een bestaande maligniteit of <3 jaar remissie van een maligniteit, anders
dan met succes behandelde lokale huidkanker
b. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van <45 ml/min/1,73 m2
c. Huidige leverziekte of voorgeschiedenis van leverziekte (met uitzondering
van het syndroom van Gilbert).
d. Geschiedenis van alcohol- of middelenmisbruik in het afgelopen jaar, of een
belangrijke geschiedenis van alcohol- of middelenmisbruik waardoor de
proefpersoon waarschijnlijk niet op betrouwbare wijze kan deelnemen aan het
onderzoek, op basis van de mening van de onderzoeker.
e. Actieve hepaptitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (hiv) bij
screening.
f. Proefpersonen die van plan zijn om tijdens het onderzoek bariatrische
chirurgie te ondergaan worden uitgesloten.
g. Elke andere aandoening die van invloed zou zijn op de veiligheid van de
proefpersoon of de interpretatie van studieresultaten.
8. Psychiatrische aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot bipolaire
stoornis, schizofrenie of schizoaffectieve stoornissen die met medicatie niet
effectief onder controle zijn en die een negatieve invloed kunnen hebben op de
meewerking met het onderzoek.. Symptomen zoals hallucinaties, wanen en psychose
zijn exclusief. Bovendien:
a. Bewijs voor ernstige depressiviteit, bipolaire stoornis, schizofrenie,
schizoaffectieve stoornis, ernstige depressiviteit met psychotische kenmerken
of een andere psychotische stoornis in de 6 voorafgaande maanden
b. Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS)-score van >12 voor depressie of
angst bij de screening of in week 6
9. Heeft of had een klinisch significante afwijking in het elektrocardiogram
(ecg) of in het klinisch laboratoriumonderzoek. Afwijkende uitslagen die met de
medisch toezichthouder besproken moeten worden om geschiktheid voor dit
onderzoek te bepalen zijn onder meer:
a. Klinisch significante afwijkingen in het ecg, waaronder een met Fridericia
gecorrigeerde QT-interval (QTcF) van >450 milliseconde (ms) voor mannelijke
deelnemers en >470 ms voor vrouwelijke deelnemers
b. Alanineaminotransferase (ALAT) >2x ULN
c. Totaal bilirubine >1,5 x ULN
d. Totaal galzuren > 5 x ULN
10. Regelmatig nachtdiensten draaien
11. Deelnemers met reisplannen/werkschema's waarbij ze frequent van tijdzone (>
2 uur) veranderen, moeten voor inschrijving door de medisch toezichthouder
goedgekeurd worden.
12. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
13. Gebruik van een ander onderzoeksgeneesmiddel in de 30 dagen of 5
halfwaardetijden (afhankelijk van wat het langst is) voor de screening tot aan
het eind van het onderzoek
14. Gebruik van de volgende geneesmiddelen in de 30 dagen of 5
halfwaardetijden (afhankelijk van wat het langst is) voor dag 1 tot aan het
eind van het onderzoek
. rosiglitazon, aromataseremmers, testosteron of groeihormonen of elke andere
medicatie of supplement die de veiligheid van de proefpersoon of de
interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden
b. medicijnen genoemd in sectie 13.1
15. Bloeddonatie of ontvangst vanaf 90 dagen voor screening tot aan het eind
van het onderzoek; donatie of ontvangst van trombocyten, leukocyten of plasma
in de 30dagen voor screening tot aan het eind van het onderzoek
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-004764-22-NL |
| CCMO | NL72678.091.20 |