Een ademtest voor betere behandeling van jonge kinderen met astmaklachten, ADEM2

Ongeveer 40% van alle jonge kinderen heeft astma-achtige klachten, zoals
piepende ademhaling, chronisch hoesten, benauwdheid en toegenomen
sputumproductie. De meerderheid van deze kinderen heeft echter geen astma, maar
heeft last van 'viral wheeze' of 'episodisch piepen' (conform de
huisartsenstandaard).Ze zullen over hun klachten heen groeien wanneer ze 5-6
jaar oud zijn en worden vaak overbehandeld met astmamedicatie. 1/3 van de groep
met astma-achtige symptomen heeft echt astma en chronische symptomen bij 5-6
jaar en ouder. Kleuters met astma worden vaak ondergediagnosticeerd en
onderbehandeld. Momenteel is het niet mogelijk om onderscheid te maken tussen
astma en viraal piepen op de peuterleeftijd: er is geen goede diagnostische
test beschikbaar. In de ADEM1 studie hebben we het bewijs geleverd dat een
ademtest, op basis van ontstekingsmarkers (vluchtige organische stoffen, VOC*s)
in combinatie met een eenvoudige klinische index (astma-voorspellende index,
API), wel een betrouwbare astma-diagnose bij jonge piepende kinderen mogelijk
maakt. In het huidige ADEM2 project gaan we verder met de ontwikkeling en
toepassing van de ademtest bij piepende peuters. De eerste hypothese van de
ADEM2 studie is dat een vroege astma-diagnose met de ademtest de
ziektecontrole, kwaliteit van leven en de prognose van piepende kinderen zal
verbeteren. Bovendien veronderstellen we dat het gebruik van de ademtest de
belasting van het gezondheidszorg aanzienlijk zal doen afnemen door
vermindering van verwijzingen naar secundaire / tertiaire zorgcentra, reductie
van astmamedicatie bij kinderen met 'viral wheeze' en door optimalisatie van
astma controle / astma-aanvallen/ ziekenhuisopnames bij kinderen met astma.
Daardoor is de ademtest waarschijnlijk een duurzame oplossing voor de zorg voor
de grote groep jonge kinderen met astmaklachten. In de ADEM1 studie hebben wij
de GC-MS gebruikt voor uitademingsluchtanalyse. echter, er zijn meer
eenvoudige, goedkopere, en snellere VOC detectietechnieken beschikbaar gekomen.
Daarom is de tweede hypothese dat de GC-MS-ademtest kan worden ontwikkeld tot
een point-of-care ademtest die onmiddellijk resultaten oplevert en betaalbaar
is voor zowel de eerstelijnszorg als de specialistische zorg. Onze derde
hypothese is dat de 9 voorspellende VOC*s van een vroege diagnose (ontdekt in
de ADEM1 studie) wijzen op belangrijke onderliggende pathogenetische routes van
de vroege astma-ontwikkeling.

Doelen: 1) De ontwikkeling van een optimale point-of-care (POC) ademtest voor
een vroege astmadiagnose bij kinderen met astmaklachten op jonge leeftijd; 2)
Het ontrafelen van belangrijke pathogenetische mechanismen in de vroege
ontwikkeling van 'episodisch piepen' en astma door voorspellende VOC*s te
bestuderen en een multi-omics benadering toe te passen; 3) Het beoordelen van
gezondheidswinst (betere ziektecontrole, kwaliteit van leven, vermindering van
astma-aanvallen/ ziekenhuisopnames), verbetering van farmacotherapie, en
verlaging van de kosten van zorg met de toepassing van de ademtest bij jonge
kinderen met astmaklachten.

Het project zal bestaan uit verschillende werkpakketten (work packages, WP).
WP1: Doel: Bepalen van potentiële pathogenetische routes op basis van
discriminerende VOC*s in de vroege ontwikkeling van astma. Opzet:
Observatieonderzoek bij 220 piepende peuters (2-3 jaar oud) en 100
niet-piepende peuters. Monsters van adem (uitgeademde VOC's), bloed
(immunologische markers, genpolymorfismen, genexpressie, epi-genetische
markers), en nasofaryngeale swabs (genexpressie en microbiota) en faeces
(microbiota) zullen worden beoordeeld en gerelateerd aan een op algoritmen
gebaseerde astma-diagnose.

WP2: Doel: Evaluatie van de haalbaarheid, nauwkeurigheid en reproduceerbaarheid
van VOC-technieken (vermeld onder WP2) voor een vroege diagnose van astma in
vergelijking met de gouden standaardtechniek (GC-MS).
Opzet: prospectief ervationeel onderzoek gedurende 4 jaar bij 220 piepende
kinderen. Ademmonsters worden verzameld en geanalyseerd op VOC's met SIFT-MS,
sensoren, en GC-MS (gouden standaard) om een point-of-care (POC) ademtest te
ontwikkelen. Uitgeademde VOC's worden gerelateerd aan een astma-diagnose,
gebaseerd op de algoritmediagnose van ADEM1.

WP3: Piepende jonge kinderen van WP1 en WP2 worden gerandomiseerd in WP3. Doel:
het beoordelen van de verbetering van gezondheidswinst, farmacotherapie en
kosten van zorg met de toepassing van de ademtest bij peuters .Opzet:
multicenter RCT bij 220 peuters ( 2-4 jaar ) gedurende maximaal 4 jaar. De
uitgeademde adem wordt verzameld en geanalyseerd met de gouden standaard
(GC-MS). Op basis van het gevalideerde ADEM1-algoritme zal een diagnose van
astma of 'viral wheeze' worden gesteld. Kinderen worden gerandomiseerd in een
interventiegroep (n = 110), waarin de artsen en ouders worden geïnformeerd over
de diagnose, of in een 'gebruikelijke zorg' (controle) groep (n = 110), waarbij
de diagnose pas op het einde van de studie wordt bepaald. Kinderen met de
diagnose astma in de interventiegroep ontvangen medicatie volgens de
richtlijnen voor astma, terwijl medicatiegebruik en verwijzing naar een
specialist bij kinderen met 'viral wheeze' verminderd kan worden. De usual care
groep zal worden behandeld volgens de huidige klinische praktijk. Kinderen
worden gevolgd tot 6 jaar, op deze leeftijd volgt een definitieve diagnose
(astma versus virale piepende ademhaling) die wordt gesteld op basis van op
luchtwegklachten en uitgebreide longfunctiemetingen.

In WP2 worden 220 kinderen met astmaklachten gerandomiseerd in een interventiegroep en een >usual care> groep. In de interventiegroep wordt de ademtest afgenomen en wordt de uitslag aan ouders en behandelaars meegedeeld. Hierdoor kunnen de kinderen veel beter en gerichter behandeld worden. Kinderen met astma krijgen een onderhoudsbehandeling met astmamedicatie en worden -afhankelijk van de ernst- naar de 2e en 3e lijn verwezen. Kinderen met een 'viral wheeze' diagnose in de interventiegroep worden in principe niet verwezen naar de 2e/3e lijn. Bovendien zullen behandelaar terughoudend zijn met voorschrijven van astmamedicatie bij deze kinderen omdat deze medicatie vaak niet effectief is. In de >care as usual> groep is geen vroege diagnose beschikbaar.

De verzameling van uitgeademde lucht is veilig en niet-invasief. Op de
peuterleeftijd en op de leeftijd van 6 jaar worden bloed en wattenstaafjes
verzameld en longfunctietesten uitgevoerd die voornamelijk niet-invasief zijn.
Kinderen in de interventiegroep van de RCT zullen profiteren van de vroege
diagnose gevolgd door een betere behandeling. Kinderen van de 'usual care'
groep hebben er ook baat bij, maar in een latere fase.