het beoordelen van de werkzaamheid van de sequentiële combinatiestrategie van eerstelijns afatinib-chemo, gevolgd door een behandeling met osimertinib-chemo bij patiënten die een T790M-mutatie ontwikkelen als resistentiemechanisme.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Ademhalingsorgaan- en mediastinale neoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Disease control rate (DCR) na 18 maanden, gedefinieerd als het percentage
patiënten dat nog steeds wordt behandeld met afatinib of osimertinib zonder
radiologische ziekteprogressie volgens RECIST (v1.1). De werkzaamheid van deze
sequentiële benadering wordt vergeleken met de eerstelijnsgegevens over de
osimertinib-uitkomst, zoals gerapporteerd door de FLAURA-studie. De veiligheid
wordt bewaakt, vooral in de delen 1B en 2B. Voor deel 1B wordt een safety
run-in ingebouwd, met een veiligheidsanalyse na de 3e en 6e patiënt.
Tumorrespons worden beoordeeld dmv ORR. Klinische uitkomstparameters zoals PFS
en OS worden bijgehouden.
Secundaire uitkomstmaten
1. Progressievrije overleving (PFS) zoals bepaald met behulp van
responsevaluatiecriteria in vaste tumoren (RECIST v1.1) en gedefinieerd als de
tijd vanaf de start van afatinib tot de ontwikkeling van nieuwe laesies,
progressie van bestaande laesies of overlijden, afhankelijk van wat zich het
eerst voordoet
2. Totale overleving (OS). Tijdsbestek: start van afatinib tot overlijden.
3. Objectief responspercentage na 5 en 12 weken volgens RECIST v1.1 na start
van afatinib
4. Objectief responspercentage na 5 en 12 weken volgens RECIST v1.1 na start
van osimertinib
5. Veiligheid van afatinib en osimertinib geïntercaleerd met 2 cycli
carboplatine-pemetrexed. Veiligheid, zoals gedefinieerd als het percentage
patiënten met bijwerkingen, wordt gedurende het hele onderzoek beoordeeld. Het
oorzakelijk verband wordt bepaald door de onderzoekers. De ernst van
bijwerkingen zal worden beoordeeld aan de hand van de nieuwste versie van het
National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events
(NCI-CTCAE).
Achtergrond van het onderzoek
Osimertinib-monotherapie is nu de voorkeursbehandeling bij
EGFR-mutatie-positieve niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Echter, een
sequentiële combinatiestrategie waarbij gebruik wordt gemaakt van eerstelijns
afatinib bij een korte chemokuur, gevolgd door osimertinib met een korte
chemokuur (bij T790M-positieve tumoren) zou de gerichte therapie-werkzaamheid
van TKI-behandeling voor deze patiënten kunnen vergroten.
Doel van het onderzoek
het beoordelen van de werkzaamheid van de sequentiële combinatiestrategie van
eerstelijns afatinib-chemo, gevolgd door een behandeling met osimertinib-chemo
bij patiënten die een T790M-mutatie ontwikkelen als resistentiemechanisme.
Onderzoeksopzet
dit is een single-arm, open-label, multicenter fase II-studie. Er zijn in
totaal 21 evalueerbare patiënten nodig.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Deze studie bestaat uit 2 delen. Deel 1 wordt gedefinieerd als een eerstelijnsbehandeling met oraal afatinib (30 mg eenmaal daags) gedurende de eerste 6 weken, gevolgd door gelijktijdig gebruik van afatinib (20 mg eenmaal daags, deel 1B) plus 2 cycli carboplatine en pemetrexed (21 dagen per cyclus); gevolgd door monotherapie met afatinib (eenmaal daags 30 mg). Deel 2 omvat een tweedelijnsbehandeling met osimertinib (eenmaal daags 80 mg) na falen van deel 1, dit gebeurt alleen bij T790M-positieve patiënten, waarbij gedurende de eerste 6 weken behandeld wordt met osimertinib, gevolgd door gelijktijdig gebruik van osimertinib (eenmaal daags 80 mg) plus 2 cycli carboplatine en pemetrexed (21 dagen per cyclus); gevolgd door osimertinib monotherapie (eenmaal daags 80 mg).
Inschatting van belasting en risico
In de literatuur zijn er weinig toxiciteitsgegevens voor de voorgestelde
sequentiebepaling van de behandelingen in dit onderzoek. Een Japanse fase
1-onderzoek laat zien dat het combineren van afatinib en chemotherapie een
acceptabele toxiciteit geeft. Om de risico's goed in de gaten te houden is er
na de 3e en 6e patiënt een veiligheids-analyse gepland. Wat betreft de
werkzaamheid hebben andere onderzoeken naar de combinatie van chemotherapie en
EGFR TKI (eerste generatie) indrukwekkende overlevingsresultaten laten zien bij
TKI-naïeve tumoren. In deze studie is er een potentiële biologische synergie
van het combineren van een EGFR-TKI, die eerst wordt gegeven om het gevoelige
tumorvolume te verminderen, gevolgd door een korte kuur van gelijktijdige
chemotherapie om de ongevoelige subklonen te verminderen. En door afatinib en
osimertinib te sequencen, krijgen patiënten de maximale kans om te profiteren
van de beschikbare TKI opties. Daarom verwachten we dat patiënten klinisch
voordeel halen uit deelname aan dit onderzoek. Bovendien is de routineoptie
eerstelijnsbehandeling osimertinib, die patiënten nog steeds zullen krijgen als
ze een progressieve ziekte ontwikkelen met T790M of als ze afatinib niet
verdragen. We verwachten dus dat patiënten niet *onderbehandeld* zullen worden
door deel te nemen aan dit onderzoek. De inzichten verkregen in het
translationele deel van deze studie kunnen van groot belang zijn voor het
ontwikkelen van nieuwe strategieën in dit cohort van NSCLC-patiënten.
Publiek
De Boelelaan 1117
Amsterdam 1081HV
NL
Wetenschappelijk
De Boelelaan 1117
Amsterdam 1081HV
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Histologisch bevestigde NSCLC, positief voor non-exon20insertie uncommon
EGFR-mutaties die in de eerste lijn behandelbaar zijn met afatinib
- WHO PS 0-2
- Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor
de studie.
- Ouder zijn dan 18 jaar.
- Patiënten moeten een radiologisch meetbare ziekte hebben
- Een adequate orgaanfunctie, zoals aanvaardbaar wordt geacht door de
behandelende arts in de context van metastatische NSCLC:
- Leukocyten >= 3.000 / mm3
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500 / mm3
- Bloedplaatjes >= 100.000 / mm3
- Hemoglobine >= 6 mmol / l
- Creatinine <= 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCl) >=40 ml / min (bij
gebruik van onderstaande Cockcroft-Gault-formule): Vrouwelijke CrCl = [(140 -
leeftijd) x gewicht x 0,85] / (0,85 x creat in mmol / L); Mannelijke CrCl =
[(140 - leeftijd) x gewicht x 1,00] / (0,81 x creat in mmol / L)
- Totaal bilirubine <= 1,5 x ULN (behalve proefpersonen met het
Gilbert-syndroom)
- ASAT en ALAT <= driemaal de bovengrens van normaal
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Onvermogen om geïnformeerde toestemming te geven
- Onvermogen om medicatie te nemen
- Patiënten met CZS-metastasen
- Eerdere EGFR TKI- of platina-doublet-therapie voor NSCLC in een gevorderd
stadium. Voorafgaande (neo) adjuvante behandelingen zijn toegestaan **wanneer
de laatste toediening een jaar of langer is.
- Bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
- Actieve infectie die systemische therapie vereist.
- Actieve hepatitis B of C.
- Psychiatrische ziekten of middelenmisbruik die de samenwerking met de
vereisten van de proef zouden verstoren.
- Patiënt is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden
binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het
screeningsbezoek.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-003025-37-NL |
| CCMO | NL74383.029.20 |
| OMON | NL-OMON28617 |