Het voorspellen van veneuze trombo-embolie in patiënten met alvleesklierkanker

Veneuze trombo-embolie (VTE) is de overkoepelende term voor longembolie en
diep-veneuze trombose, en is sterk geassocieerd met kanker. Het
kortetermijnrisico van VTE bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen is
ongeveer 6%. VTE is een belangrijke complicatie van kanker want het is de
tweede doodsoorzaak na kanker zelf en kan leiden tot een verminderde kwaliteit
van leven.
De incidentie van VTE varieert sterk tussen specifieke soorten kanker, met de
hoogste incidentie bij patiënten met pancreaskanker.


Kankerpatiënten lopen een hoog risico op VTE vanwege een door kanker
geïnduceerde hypercoagulabele status, vaak in combinatie met andere
predisponerende factoren zoals chirurgie, centrale lijnen, infectie,
immobilisatie en chemotherapie. Extracellulaire vesikels (EV) zijn kleine, van
cellen afkomstige blaasjes. Deze EV's worden gevormd uit verschillende soorten
cellen, waaronder bloedplaatjes, monocyten, leukocyten, erythrocyten en
endotheelcellen. EV's kunnen worden gedetecteerd in bloed, maar ook in urine,
speeksel, zaadvloeistof en traanvocht. Hoge concentraties van EV's zijn
beschreven bij cardiovasculaire aandoeningen, trombotische aandoeningen en bij
patiënten met verschillende soorten kanker. EV's spelen vermoedelijk een grote
rol in belangrijke processen zoals cellulaire communicatie, angiogenese,
coagulatie en invasiviteit.

Ook kankercellen kunnen deze EV's afgeven aan het perifere bloed hetgeen bij
sommige soorten kanker bijdraagt aan de hypercoagulabele status. De
pro-coagulante activiteit van EV's bij kanker wordt toegeschreven aan de
blootstelling van weefselfactor (TF) dat aan de EV's is gebonden.
Onlangs werd deze rol van menselijke TF-blootstellende EV's (TF + EV's) in de
pathogenese van kanker-geassocieerde VTE bevestigd in muismodellen. Bij muizen
met van een patiënt afkomstige xenografische tumoren, werd gevonden dat humaan
TF aanwezig was in veneuze bloedstolsels. Bovendien waren deze bloedstolsels in
tumordragende muizen groter dan in muizen zonder tumoren. Ook was het
plasmaniveau van menselijk TF gecorreleerd met tumorvolume. De grootte van het
stolsel in tumordragende muizen was kleiner wanneer TF werd geremd door
anti-humaan TF.

Bij kankerpatiënten met VTE treden significant hogere niveaus van TF + EV's op
vergeleken met kankerpatiënten zonder trombose. Hoewel verhoogde niveaus van TF
+ EV's aanwezig zijn in verschillende kankertypes, hebben patiënten met
pancreaskanker het hoogste niveau van TF + EVs. Om de TF + EV-afhankelijke
coagulatie bij kankerpatiënten te meten, werd de fibrinegeneratietest (FGT)
ontwikkeld. Kort samengevat, wordt in de FGT de stollingstijd van plaatjesarm
plasma gemeten in afwezigheid (controle, zoutoplossing) of aanwezigheid van
anti -menselijke factor VIIa. Een vertraging van ten minste 13% in de
stollingstijd in de aanwezigheid van anti-humane factor VIIa wordt beschouwd
als bewijs dat TF + EV's aanwezig zijn en dat een patiënt het risico loopt om
VTE te ontwikkelen. Vervolgens evalueerden we de FGT als onafhankelijke
voorspeller van VTE bij kankerpatiënten in een prospectief cohort van 648
kankerpatiënten. Uit deze studie bleek dat een "hoog" FGT-resultaat, dat wil
zeggen ten minste 13% vertraging door antifactor VIIa, geassocieerd is met een
tweevoudig verhoogd risico op VTE (hazard ratio, HR 2.0, 95%
betrouwbaarheidsinterval, CI, 1.1-3.6). De associatie was sterker bij patiënten
met pancreaskanker (HR 4,1; 95% CI, 0,91-19) dan bij patiënten met andere
tumortypen (HR 1,5; 95% CI, 0,72-3,1).

Onlangs werd de test verbeterd door de procedure voor bloedafname te
optimaliseren. Door gebruik te maken van plastic in plaats van glazen buizen
voor monsterverzameling, en door de samples tweemaal te centrifugeren in plaats
van een maal. Hierdoor werd het probleem van spontane contactactivatie die
leidt tot de ongewenste stolling niet gerelateerd aan de aanwezigheid van TF +
EV's, sterk verminderd. Omdat bij kanker-geassocieerde trombose de coagulatie
wordt veroorzaakt door relatief lage hoeveelheden TF + EV's, wordt deze door TF
geïnduceerde stolling gemedieerd door factor XIa en niet door factor XIIa. Door
polybreen toe te voegen, een remmer van contactactivatie, kon factor XIIa
efficiënt worden geblokkeerd daarmee ook de contactactivatie. Met deze
bovengenoemde verbeteringen van de test verwachten we fout-positieve
testresultaten te minimaliseren en het voorspellende vermogen van de FGT
aanzienlijk te verbeteren.

In de huidige studie proberen we (1) de prestaties van de verbeterde FGT te
evalueren bij het voorspellen van VTE bij patiënten met pancreaskanker, (2) de
reproduceerbaarheid van de FGT te beoordelen, (3) en te vergelijken met
FGT-prestaties met een andere TF + EV-activiteitstest , de TF-afhankelijke
factor Xa generatie test, en (4) andere biomarkers te beoordelen die mogelijk
voorspellend zijn voor VTE bij deze patiënten.

In de huidige studie proberen we (1) de prestaties van de verbeterde FGT te
evalueren bij het voorspellen van VTE bij patiënten met pancreaskanker, (2) de
reproduceerbaarheid van de FGT te beoordelen, (3) en te vergelijken met
FGT-prestaties met een andere TF + EV-activiteitstest , de TF-afhankelijke
factor Xa generatie test, en (4) andere biomarkers te beoordelen die mogelijk
voorspellend zijn voor VTE bij deze patiënten.

De huidige studie is een observationele cohort studie waarin een eenmalige
bloedafname zal worden verricht voor de start van de eerste kuur chemotherapie.
De follow-up duur zal 6 maanden bedragen na de start van chemotherapie.

Het risico van deze studie voor patiënten bestaat enkel uit een eenmalige vena
punctie. Er zijn geen directe voordelen voor patiënten.