Een open-label fase 1-onderzoek naar HE3-DXd in meerdere centra bij proefpersonen met gemetastaseerde of niet-reseceerbare niet-kleincellige longkanker

1. Man of vrouw van 18 jaar en ouder.
2. Heeft lokaal gevorderd of metastatische NSCLC, niet vatbaar voor curatieve
operatie of bestraling.
3. Heeft systemische behandeling gehad voor lokaal gevorderd of gemetastaseerde
ziekte, inclusief minstens 1 op platina-gebaseerde chemotherapie regime.
4. Heeft radiologische documentatie van progressie van de ziekte tijdens/na
meest recente behandeling voor lokaal gevorderd of gemetastaseerde ziekte.
5. Heeft tenminste 1 meetbare leasie volgens RECIST v1.1.
6. Is bereid tot het afstaan van tumor weefsel ter archivering, afkomstig van
een biopsie welke binnen 6 maanden van progressie is uitgevoerd, onder
voortdurende behandeling met erlotinib, gefitinib, afatinib of osimertinib OF
heeft tenminste 1 leasie welke niet eerder bestraald is geweest en welke
bereikbaar is voor een primaire biopsie and is bereid om een screening tumor
biopsie te ondergaan.
7. Heeft ECOG PS 0 of 1, zonder verslechtering gedurende de voorgaande 2 weken.
8. Heeft adequate beenmerg reserves en orgaanfunctie, gedefinieerd als:
a. Bloedplaatjes >=100 x 109/L.
b. Hemoglobine (Hb) >=9 g/dL (transfusie en/of groeifactor support zijn
toegestaan).
c. Absolute neutrofielen (ANC) >=1.5 x 109/L.
d. Protrombinetijd (PT) en partiele tromboplastinetijd (PTT) <=1.5 × ULN,
behalve bij deelnemers welke coumarine-derivatieve anticoagulanten ontvangen of
vergelijkbare anticoagulante therapie, welke een PT-internationale
genormaliseerde ratio (INR) moeten hebben met een therapeutische range die
gepast wordt geacht door de onderzoeker.
e. Serum creatinine <=1.5 × ULN, of creatinineklaring >=50 mL/min berekend met de
Cockcroft-Gault vergelijking; bevestiging van creatinineklaring is alleen
vereist bij een creatinine >=1.5 x ULN.
f. ASAT/ALAT <=3 × ULN (bij aanweigzheid van levermetastases, <=5 × ULN).
g. Totale bilirubine <=1.5 × ULN in afwezigheid van levermetastases, of <=3 x ULN
bij aanwezig en gedocumenteerd Gilbert*s Syndroom (ongeconjungeerde
hyperbilirubinemie) of lever metastases.
9. Heeft een adequate uitwasperiode voorafgaand aan de eerste dosis U3-1402,
gedefinieerd als
>=10 dagen voor QTc-verlengende medicatie
10. Vrouwelijke deelnemers die vruchtbaar zijn/kinderen kunnen krijgen en een
mannelijke seksuele partner hebben, moeten akkoord gaan met gebruik van een
zeer effectieve vorm van anticonceptie of zich onthouden van seksuele
interactie tijdens de studie en na afronding gedurende minimaal 6 maanden na de
laatste dosis U3-1402. Voor dit protocol zijn de volgende anticonceptiemiddelen
voldoende:
a. Gecombineerde (bevat oestrogen en progesteron) anticonceptie welke de
ovulatie onderdrukt (orale, intravaginale of transdermale overbrenging).
b. Anticonceptie met alleen Progesteron welke de ovulatie onderdrukt (orale,
intravaginale of transdermale overbrenging).
c. Intra-uterine apparaat
d. Intra-uterine hormoonvrijlatend systeem
e. Bilaterale afsluiting van de eileiders
f. Sterilisatie van de partner
g. Algehele seksuele onthouding.
Het niet in staat zijn tot het krijgen van kinderen wordt gedefinieerd als
pre-menopausaal met afsluiting van de eileiders of verwijdering van de
baarmoeder, OF post-menopausaal waarbij gedocumenteerd is dat er minimaal 12
maanden geen spontane amennoroe heeft plaatsgevonden (bij twijfel kan een
bloedtest worden uitgevoerd ter bevestiging bij waardes van zowel
follikel-stimulerend hormoon [FSH] >40 mIU/mL en estradiol <40 pg/mL [<147
pmol/L]). Vrouwen die hormoonvervangende therapie (HRT) ondergaan en wiens
menopausale status twijfelachtig is, worden verzocht om 1 van de bovenstaande
anticonceptiemethoden toe te passen wanneer zij hun HRT tijdens de studie
willen voortzetten. Zo niet, dan moeten zij hun HRT stoppen om de
post-menopausale status te bevestiging voorafgaand aan de U3-1402 behandeling.
Voor de meeste vormen van HRT moet minimaal 2-4 weken worden gewacht tussen de
stop van the therapie en de bloedafname; dit interval hangt af van het type en
de dosering van de HRT Na bevestiging van de post-menopausale status, kunnen
zij de HRT voortzetten tijdens de studie zonder verdere vorm van anticonceptie.
Vrouwelijke deelnemers mogen geen eicellen doneren of oogsten vanaf het moment
van screening gedurende de behandelperiode van het onderzoek en gedurende
minimaal 6 maanden na de laatste dosis U3-1402.
11. Een mannelijke deelnemer met een seksuele partner welke een vrouw is die in
staat is om kinderen te krijgen, moet bereid zijn om een zeer effectieve vorm
van anticonceptie te gebruiken gedurende de gehele studie en voor minimaal 6
maanden na de laatste dosis van U3-1402.
a. Zeer effectieve methodes van anticonceptie gebruikt door de vrouwelijke
partner (zie bovenstaande voor een beschrijving van zeer effectieve methoden
van anticonceptie).
b. Mannelijke deelnemers mogen hun sperma niet invriezen of doneren vanaf het
moment van screening gedurende de gehele studie en minimaal 6 maanden na de
laatste dosis van U3-1402.
12. Deelnemers moeten volledig worden geinformeerd over hun ziekte en het
onderzoekskarakter van het protocol (inclusief enige verwachte risico*s en
mogelijke bijwerkingen) en een door een IRB/EC goedgekeurde versie van het ICF
tekenen en dateren (inclusief de verzekeringsinformatie, indien van toepassing)
voordat een studiespecieke procedure of test wordt uitgevoerd.

Aanvullende insluitingscriteria specifiek voor cohort 1, 3a ,3b en 4
13. Heeft histologisch of cytologisch gedocumenteerde:
a. cohort 1: adenocarcinoom NSCLC
b cohort 3a en 3b: NSCLC (inclusief enig histologie anders dan gecombineerd
kleincellig en niet-kleincellig)
14. Heeft radiologische documentatie van progressie van de ziekte na één of
meer EGFR TKI behandelingslijnen (bijv. erlotinib, gifinitib, afatinib,
dacomitinib of osimertinib). Proefpersonen met EGFR T790M mutatie moeten na
behandeling met erlotinib, gefitinib, afatinib, or dacomitinib radiologische
documentatie van ziekte progressie hebben na behandeling met osimertinib tenzij
onmogelijk of niet gewenst.
15. Heeft gedocumenteerde EGFR-activerende mutatie(s) gevonden in tumorweefsel:
G719X, exon 19 verwijdering, L858R, of L861Q. Proefpersonen met andere
EGFR-activerende mutaties komen mogelijk in aanmerking na discussie met sponsor.

Aanvullende inclusiecriteria specifiek voor cohort 2
16. Heeft histologisch of cytologisch gedocumenteerde plaveiselcel of
niet-plaveiselcel NSCLC (dwz zonder EGFR-activerende mutaties).
17. Heeft eerder behandeling gebaseerd op anti-PD-1 of anti-PD-L1 antilichamen
gehad in de lokaal gevorderd of gemetastaseerde setting tenzij onmogelijk of
niet wenselijk. Proefpersonen met NSCLC waarvan bekend is dat het genetische
mutaties bevat anders dan EGFR mutatie(s) (bijv. ALK of ROS1 fusie) en waarvoor
behandeling beschikbaar is , moeten ook minsten s1 eerdere behandeling hebben
gehad gericht op het genotype. Het is niet nodig om opnieuw te testen voor deze
genomische afwijkingen tijdens screening.
Inclusie criteria voor cohort 5: zie protocol

1. Heeft aangetoonde kleincellige histologie of gecombineerde kleincellige en
niet-kleincelligen histologie in het originele tumor biopt of in het screening
biopt afgenomen na progressie.
2. Behandeling met een van de volgende therapieen:
a. Een cytotoxische chemotherapie, onderzoeksmiddel of andere oncologische
therapie van een voorgaand oncologisch behandelregimen of klinisch onderzoek
(anders dan EGFR TKI) binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis HE3-DXd
b. Immuun checkpoint inhibitor therapie binnen 30 dagen voorafgaand aan de
eerste dosis HE3-DXd
c. Een ingrijpende operatie (uitgezondering plaatsing van een vasculaire
toegang) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis HE3-DXd.
d. Bestraling therapie aan meer dan 30% van het beenmerg of met een breed veld
van bestraling binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis HE3-DXd
e. palliatieve bestraling (inclusief volledige hersenen bestraling) binnen 2
weken voorafgaand aan de eerste dosis HE3-DXd.
f. Stereotactische bestraling binnen 1 week voorafgaand aan de eerste dosis
HE3-DXd.
3. Heeft onopgeloste toxiteiten van voorgaande antikanker behandelingen,
definieerd als toxiteiten (anders dan alopecie) nog niet opgelost volgens
National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-
CTCAE) versie 5.0, Grade <=1 of baseline. Proefpersonen met chronische Grade 2
toxiciteiten kunnen mogelijk geschikt zijn op basis van de mening van de
onderzoeker na raadpleging met sponsor Medical Monitor of vertegenwoordiger.
4. Heeft een geschiedenis van andere activieve maligniteiten binnen 3 van de
eerste dosis HE3-DXd behalve:
a. Adequaat behandelde non-melanome huidkanker OF
b. Oppervlakkige blaas tumoren (Ta, Tis, T1) OF
c. Curatief behandelde in site ziekte.
5. Heeft druk op de wervelkolom of klinische active metastases in het centrale
zenuwstelsel, gedefinieerd als onbehandeld en symptomatisch of welke therapie
vereisen met corticosteroiden of anticonvulsiva om geassocieerde symptomen
onder controle te brengen. Patienten met klinisch inactieve hersenmetastases
mogen worden geincludeerd in het onderzoek. Patienten met behandelde
hersenmetastasen die niet langer symptomatisch zijn en welke geen behandeling
met corticosteroiden of anticonvulsieva vereisen, mogen worden geincludeerd in
de studie wanneer zij hersteld zijn van acute tocische effecten van
radiotherapie. Er moeten minimaal 2 weken zitten tussen het einde van de
bestraling van de hersenen en de eerste dosis van HE3-DXd (1 week bij
stereotactische bestraling).
6. Heeft een geschiedenig van een myocard infarct in de afgelopen 6 maanden.
7. Heeft systemisch congestief hartfalen (NYHA classering III-IV), troponine T
levels die overeenkomstig zijn met een myocard infarcst volgens de American
College of Cardiology (ACC) richtlijnen, onstabiele angina pectoris of een
hartritmestoornis welke behandeling vereist.
8. Heeft LVEF <45% bevestigd door ECHO of MUGA scan.
9. Heeft klinisch significante abnormaliteiten in ritme, geleiding of
morfologie van ECG in rust, bijv. volledige linker bundeltakblok, derde graads
hartblok, tweedegraads hartblok of PR interval >250ms.
10. Heeft een gemiddelde QTcF verlenging >470 ms voor vrouwen en >450 ms voor
mannen bij 3 opeenvolgende metingen voor screening.
11. Kan of wil geen gelijktijdig gebruikte medicatie stoppen waarvan bekend is
dat deze het QT interval verlengen.
12. Heeft factoren welke het risico van QTc verlenging vergroten of het risico
op hartritmestoornissen, zoals een aangeboren QT syndroom, een familie
geschiedenis van het lange QT syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden
van eerste-graads familieleden onder de 40 jaar.
13. Heeft een geschiedenis van ILD (pulmonaire fibrose of enrstige pneumonitis
door bestraling) of er bestaat vermoeden tot een dergelijke aandoening op basis
van beelden verkregen tijdens screening.
14. Er bestaat bewijs van een enstige of ongecontroleerde systemische
aandoening (inclusief ongecontroleerde hoge bloeddruk en actieve
bloedingdiathesis of een actieve infuctie zoals hepatitis B, hepatitis C en
humaan immunodeficientie virus (HIV)), psychiatrische aandoening of sociale
situaties, middelenmisbruik of andere factoren waardoor het naar de mening van
de onderzoeker niet wenselijk is dat de patient deelneemt aan de studie of
welke protocol compliance in gevaar zouden brengen. Screening voor chronische
aandoeningen is niet nodig.
15. Is zwanger of geeft borstvoeding of wil zwanger worden.
16. Heeft een klinisch significante corneale aandoening.

Aanvullende exclusie criteria specifiek voor cohort 2
17. Heeft documentatie van één of meerdere van de volgende EGFR-activerende
mutaties: G719X, exon 19 verwijdering, L858R, of L861Q.

Expanie phase: zie protocol
Cohort 5: zie protocol