Een uit drie delen bestaand open label onderzoek zonder controlegroep ter evaluatie van de werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek van evinacumab bij pediatrische patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie

Familiaire hypercholesterolemie (FH) is een primaire hyperlipidemie die wordt
veroorzaakt door een of meer genetische mutaties, voornamelijk met betrekking
tot de 'low density'-lipoproteïne (LDL)-receptor (LDLR), en is de meest
voorkomende monogenetische vorm van hypercholesterolemie bij kinderen. De
zeldzaamste en tevens ernstigste vorm van FH is homozygote familiaire
hypercholesterolemie (HoFH). Dit is een erfelijke autosomaal dominante
aandoening die voornamelijk wordt veroorzaakt door mutaties in het LDLR gen of,
minder vaak, door mutaties in 3 geassocieerde genen voor: proproteïneconvertase
subtilisine-kexine type 9 (PCSK9), apolipoproteïne B (ApoB) en LDL
receptor-adaptorproteïne 1 (LDLRAP1). Afhankelijk van de aangedane genen en de
aanwezige mutaties worden patiënten ingedeeld als homozygoot, samengesteld
heterozygoot of dubbel heterozygoot. Bij homozygote patiënten is in beide
allelen dezelfde mutatie aanwezig. Bij samengesteld heterozygote patiënten zijn
in de 2 allelen verschillende mutaties aanwezig en patiënten die dubbel
heterozygoot zijn, hebben mutaties in 2 verschillende genen. Dit resulteert in
een fenotype waarbij de LDL receptoren op het celoppervlak van hepatocyten
deficiënt of defectief zijn, met als gevolg een verminderde klaring van
circulerend 'low density'-lipoproteïne-cholesterol (LDL C). Hierdoor ontstaat
ernstige hypercholesterolemie, vaak 3 tot 6 keer de normale concentratie (>=500
mg/dl), die op zeer jonge leeftijd begint; dit resulteert in een buitengewoon
hoog risico op het ontwikkelen van vroegtijdige atherosclerose, en ook van
valvulaire en supravalvulaire stenose.
De etiologie van de hypercholesterolemie die wordt gezien bij patiënten met
HoFH is hetzelfde voor volwassen en pediatrische patiënten. De
hypercholesterolemie is een gevolg van de hierboven beschreven abnormale
lipoproteïnestofwisseling vanwege mutaties in de hierboven genoemde
belangrijkste genen, en van de sterk verminderde klaring van LDL C uit het
plasma (Goldstein, 2001) (Kolansky, 2008) (Macchiaiolo, 2012) (Rader, 2003).
Deze hoge plasmaspiegels leiden tot vaatletsel vanaf de geboorte, en
morfologische en functionele vaatveranderingen vanaf de leeftijd van 8 jaar of
eerder. Kinderen van slechts 7 jaar kunnen al coronaire atherosclerose
vertonen, zelfs zonder klinische verschijnselen van coronaire hartziekte. Deze
versnelde atherosclerose leidt tot vroegtijdige hart- en vaatziekte en een
verhoogd risico op cardiovasculaire voorvallen op jonge leeftijd. Aanwijzingen
voor versnelde atherosclerose bij kinderen zijn bijvoorbeeld een grotere intima
media-dikte van de a. carotis (cIMT) en cIMT progressie die ongeveer twee keer
zo snel is als bij niet-aangedane broers en zussen. Uit een observationeel
onderzoek van HoFH patiënten is gebleken dat de gemiddelde leeftijd voor het
eerste ernstige cardiovasculaire voorval 20 jaar was (Goldstein, 2001)
(Kolansky, 2008) (Macchiaiolo, 2012) (Rader, 2003). Zonder behandeling hebben
kinderen en jongeren met HoFH een bijzonder hoog risico op vroegtijdige hart-
en vaatziekte en een lagere levensverwachting. Zo werd bijvoorbeeld in een
longitudinaal onderzoek waarin 39 patiënten met HoFH gedurende maximaal 8 jaar
werden gevolgd, gevonden dat 88% van de patiënten > 16 jaar en 9% van de
patiënten < 16 jaar een hart- en vaatziekte kreeg. Verder was er, bij
follow-up, bij 7 patiënten sprake van progressie van coronaire hartziekte en/of
aortaklepaandoeningen en was er bij 4 patiënten een chirurgische ingreep nodig
(Kolansky, 2008); hieruit blijkt wel dat bij kinderen met HoFH vroegtijdige
behandeling met agressieve lipidenverlagende therapie noodzakelijk is.
De frequentie van HoFH in de algemene populatie is op basis van gegevens uit
het verleden 1/1.000.000. Deze schatting is gebaseerd op een prevalentie van
heterozygote familiaire hypercholesterolemie (HeFH) van 1/500 en toepassing van
het Hardy-Weinberg-evenwicht (1/1.000.000 = 1/500 moeder * 1/500 vader * 1/4
risico voor kind). Op basis van van recentere gegevens wordt de prevalentie van
HoFH echter geschat op 1/300.000, die ook voor kinderen zou gelden. Populaties
met een stichtereffect hebben een hogere prevalentie.
De diagnose HoFH kan worden gesteld op basis van klinische of genetische
criteria (sectie 7.2.1 ). Een LDL C spiegel >= 13 mmol/l (>= 500 mg/dl) is
consistent met het fenotype van HoFH. Afhankelijk van de aanwezigheid van een
positieve familie-anamnese en de leeftijd bij de screening kan het criterium
wat betreft de LDL C spiegel echter lager zijn. Andere fenotypische kenmerken
zijn vroegtijdige coronaire hartziekte, aortaklepaandoeningen en xanthomen op
de pezen van de handen en de achillespees. Bij patiënten bij wie de aandoening
klinisch is vastgesteld, kunnen de diagnose door genetisch onderzoek laten
bevestigen.
Patiënten met HoFH kunnen verder worden onderverdeeld op basis van het fenotype
van de LDLR mutatie(s), die uiteenlopen van defectieve mutaties (waarbij de
LDLR nog in enige mate LDL kan binden) tot nulmutaties of negatieve mutaties,
waarbij er geen functionerende LDLR tot expressie wordt gebracht. Patiënten met
een LDLR activiteit < 15% worden aangeduid als LDRL-nul en patiënten bij wie de
LDLR activiteit verminderd is maar >15%, worden aangeduid als LDLR defectief
(Banerjee, 2019). Een andere methode voor een onderverdeling van deze mutaties
is definiëring van een negatieve mutatiestatus op basis van stopcodonmutaties,
frameshiftmutaties, spliceplaatsmutaties, kleine en grote inserties/deleties en
copynumbervariaties (CNV's) voorspelt om te resulteren in functieverlies van
het LDLR. De meest extreme gevallen zijn patiënten met een negatieve mutatie of
nulmutatie in beide allelen voor de LDL-receptor. Bij deze patiënten worden de
hoogste waarden voor de LDL C spiegel gevonden en hebben bestaande therapieën
met bijvoorbeeld statinen en PCSK9 remmers heel weinig effect. Bij deze
patiënten worden dan ook aanzienlijk versnelde atherosclerose en ongunstigere
klinische uitkomsten gezien dan bij LDLR defectieve patiënten (Kolansky, 2008)
(Moorjani, 1993). Bij patiënten die LDLR-nul of LDLR-negatief zijn, ontwikkelen
zich sneller xanthomen dan bij patiënten die LDLR defectief zijn; onbehandelde
patiënten die LDLR-nul of LDLR-negatief zijn, worden zelden ouder dan twintig
jaar (Kolansky, 2008) (Moorjani, 1993).
Huidige goedgekeurde behandelingen voor patiënten met HoFH zijn therapieën met
statinen, lomitapide, ezetimibe, evolocumab en lipoproteïne-aferese. Behalve
lomitapide zijn al deze middelen goedgekeurd voor gebruik bij pediatrische
patiënten van 12 jaar of ouder. Sommige statinen zijn goedgekeurd voor jongere
patiënten (rosuvastatine is goedgekeurd voor patiënten van 6 jaar of ouder;
atorvastatine en simvastatine zijn goedgekeurd voor patiënten van 10 jaar of
ouder). Omdat de etiologie van de ziekte bij volwassen en pediatrische
patiënten hetzelfde is, is het uiteindelijke doel van de behandeling ook
hetzelfde, namelijk het verlagen van de LDL C spiegel. In de huidige
richtlijnen van het American College of Cardiology/American Heart Association
(ACC/AHA) en de European Atherosclerosis Society (EAS) wordt ter vermindering
van het risico op hart- en vaatziekte voor alle patiënten met FH aanbevolen de
LDL C spiegel met 50% te verlagen (Gidding, 2015) (Grundy, 2019) (Wiegman,
2015). De AES beveelt bij patiënten ouder dan 10 jaar verder een streefwaarde
voor de LDL C spiegel van < 130 mg/dl (3,5 mmol/l) aan (Wiegman, 2015). Er moet
zo vroeg mogelijk met lipidenverlagende therapie worden begonnen (Cuchel, 2014)
(France, 2016) (Wiegman, 2015).
Onlangs is angiopoietin-like protein 3 (ANGPTL3) in beeld gekomen als doelwit
voor de behandeling van een verhoogde LDL C-spiegel. Personen die homozygoot
zijn voor 'loss-of-function' (LOF)-mutaties in ANGPTL3 hebben een lagere LDL C
spiegel (gemiddeld verschil > 50% ten opzichte van mensen in de controlegroep
(Minicocci, 2012)). Het is nog niet precies bekend wat het mechanisme is
waardoor LOF mutaties van ANGPTL3 leiden tot een verlaging van de LDL C
spiegel, maar dit lijkt onafhankelijk te zijn van LDLR. Op basis van deze
gegevens zou remming van ANGPTL3 bij patiënten met HoFH een zinnige en goed te
verdragen aanpak voor het verlagen van de serumconcentratie van LDL C kunnen
zijn, met name bij patiënten die in beide allelen van het LDLR-gen een
negatieve mutatie hebben.
Evinacumab (REGN1500) is een volledig humaan monoklonaal antilichaam (mAb) dat
is gemaakt met Regenerons technologieplatform genaamd VelocImmune® en specifiek
bindt aan ANGPTL3 en de werking ervan remt. In een open label
proof-of-concept-onderzoek zonder controlegroep bij patiënten met HoFH (R1500
CL 1331), werd bij evinacumab bij week 4 (2 weken na een enkele dosis van 15
mg/kg i.v.) een gemiddelde procentuele verlaging ten opzichte van de
uitgangswaarde van 49,2% (n=9) gezien, waarbij het effect ten minste 10 weken
aanhield (n=7). Bij week 6 werd een maximale gemiddelde verlaging van 52,1%
waargenomen. Drie patiënten in het onderzoek hadden een homozygote nulmutatie
in het LDLR gen. Behandeling van deze moeilijk te behandelen patiënten met
evinacumab zorgde bij week 4 voor een verlaging van de LDL C spiegel met
gemiddeld 37,3%, met een maximale verlaging van 59,5%.
Het LDL C-verlagende effect dat in onderzoek R1500 CL 1331 bij evinacumab werd
waargenomen, werd bevestigd in onderzoek R1500 CL 1629, een groot
gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij volwassenen en
jongeren met HoFH. Bij opname in het onderzoek hadden de patiënten een
gemiddelde LDL-C-uitgangswaarde van 255 mg/dl, ondanks behandeling met andere
lipidenverlagende therapieën, waaronder statinen op basis van de maximaal
getolereerde dosering, PCSK9 remmers, ezetimibe, LDL-aferese en lomitapide. Het
onderzoek voldeed aan de primaire uitkomstmaat, waarbij werd aangetoond dat
toevoeging van evinacumab aan andere lipidenverlagende therapieën bij week 24
resulteerde in een verlaging van de LDL C spiegel ten opzichte van
uitgangswaarde van 49% in vergelijking met lipidenverlagende therapieën alleen
(47% verlaging bij evinacumab tegenover een verhoging van 2% bij de placebo, p
< 0,0001). In absolute termen betekent dit een gemiddelde verlaging van de LDL
C spiegel van 132 mg/dl ten opzichte van de uitgangswaarde in vergelijking met
de placebobehandeling (verlaging van 135 mg/dl bij evinacumab versus een
verlaging van 3 mg/dl bij de placebo, p < 0,0001). De verlaging van de LDL C
spiegel werd waargenomen bij de eerste lipidenmeting bij week 2 en bleef
behouden gedurende de gehele dubbelblinde behandelingsperiode van 24 weken.
Bovendien werd een vergelijkbare mate van verlaging van de LDL C spiegel
waargenomen bij de moeilijkst te behandelen patiënten met een homozygote
negatieve of een homozygote nulmutatie. Dankzij de dramatische verlaging van de
LDL C spiegel werd een LDL C concentratie < 100 mg/dl bereikt bij 47% van de
patiënten die met evinacumab werden behandeld, vergeleken met 23% van de
patiënten die met de placebo werden behandeld (nominale p waarde = 0,0203).
Evinacumab gaf versus de placebo ook een verlaging van apolipoproteïne B
(ApoB), niet-'high-density'-lipoproteïne-cholesterol (niet-HDL-C) en totaal
cholesterol (TC).
De positieve gegevens wat betreft de werkzaamheid in onderzoek R1500 CL 1629
gingen vergezeld van een aanvaardbaar veiligheidsprofiel. Evinacumab werd over
het algemeen goed verdragen. Tijdens de dubbelblinde behandelingsperiode deed
zich bij 66% van de patiënten die evinacumab kregen en bij 81% van de patiënten
die placebo kregen een ongewenst voorval (AE) voor. Ongewenste voorvallen die
zich voordeden bij ten minste 5% van de patiënten en die vaker voorkwamen bij
behandeling met evinacumab waren grieperigheid (11% bij evinacumab, 0% bij
placebo) en loopneus (7% bij evinacumab, 0% bij placebo). Tijdens de
dubbelblinde behandelingsperiode was er tussen de twee behandelingsgroepen geen
verschil in de incidentie van misselijkheid, buikpijn of diarree en er waren
geen overlijdensgevallen, ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen of
bevindingen in verband met leveraandoeningen.
De primaire doelstelling van dit huidige onderzoek is het aantonen van de
werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van evinacumab bij pediatrische
patiënten in de leeftijd van 5 tot en met 11 jaar met HoFH. Het onderzoek
bestaat uit 3 delen: Deel A (fase 1B), deel B (fase 3) en deel C (fase 3). Deel
A is een open label onderzoek met een enkele dosis ter bepaling van de
veiligheid, farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) van intraveneus (i.v.)
toegediend evinacumab 15 mg/kg bij ongeveer 6 patiënten in de leeftijd van 5
tot en met 11 jaar met HoFH. Deel B is een open label onderzoek van 48 weken
zonder controlegroep ter bepaling van de werkzaamheid en veiligheid van
evinacumab bij ongeveer 14 pediatrische patiënten met HoFH. Deel B begint
wanneer de PK-gegevens van alle patiënten in deel A voldoende zijn geanalyseerd
om de dosis voor deel B vast te stellen. Deel C is een uitbreiding van
hetonderzoek waaraan patiënten kunnen deelnemen die deel A of deel B met succes
hebben doorlopen en met evinacumab willen worden doorbehandeld.
Aanvullende achtergrondinformatie over het onderzoeksgeneesmiddel en het
ontwikkelingsprogramma zijn te vinden in de Investigator*s Brochure.

Primair
De primaire doelstelling van deel A van het onderzoek is het bepalen van de
farmacokinetiek (PK) van evinacumab bij pediatrische patiënten met homozygote
familiaire hypercholesterolemie (HoFH).
De primaire doelstelling van deel B van het onderzoek is het aantonen van een
verlaging van 'low density'-lipoproteïne-cholesterol (LDL cholesterol; LDL C)
door evinacumab bij pediatrische patiënten (van 5 tot en met 11 jaar oud) met
HoFH.

Secundair
De secundaire doelstelling van deel A van het onderzoek is het beoordelen van
de veiligheid en verdraagbaarheid van evinacumab bij i.v. toediening aan
pediatrische patiënten met HoFH.
De secundaire doelstellingen van deel B van het onderzoek zijn:
• beoordelen van het effect van evinacumab op andere lipidenparameters (d.w.z.
Apo B, niet HDL C, TC, lipoproteïne(a) [Lp(a)]) bij pediatrische patiënten met
HoFH;
• beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van evinacumab bij i.v.
toediening aan pediatrische patiënten met HoFH;
• bepalen van de PK van evinacumab bij pediatrische patiënten met HoFH;
• bepalen van de immunogeniciteit van evinacumab bij pediatrische patiënten met
HoFH in de loop van de tijd;
• beoordelen van de werkzaamheid per patiënt, uitgesplitst naar mutatiestatus.

Deel A is een open label fase 1B onderzoek met een enkele dosis ter bepaling
van de veiligheid, PK en farmacodynamiek (PD) van intraveneus (i.v.)
toegediende evinacumab 15 mg/kg bij ongeveer 6 patiënten in de leeftijd van 5
tot en met 11 jaar met HoFH. Om in deel A van het onderzoek te zorgen voor een
gelijkmatige verdeling wat betreft lichaamsgewicht van de deelnemers, wordt er
zoveel mogelijk naar gestreefd 3 patiënten < 25 kg en 3 patiënten >= 25 kg te
includeren. Om te zorgen voor een gelijkmatige verdeling wat betreft leeftijd,
wordt er daarnaast zoveel mogelijk naar gestreefd 2 patiënten < 10 jaar te
includeren. Alle patiënten die deel A met succes hebben doorlopen, kunnen met
evinacumab worden doorbehandeld in een uitbreidingsonderzoek van het onderzoek,
deel C. Patiënten die vanuit deel A gaan deelnemen aan deel C, zullen
aanvankelijk met evinacumab 15 mg/kg i.v. Q4W worden behandeld. Wanneer de
PK-gegevens van alle patiënten in deel A in voldoende mate zijn geanalyseerd,
wordt de dosis voor deel B vastgesteld met behulp van de cumulatieve gegevens
voor evinacumab tot nu toe en de gegevens uit deel A. Als de gegevens van 6
patiënten niet voldoende zijn, kunnen er tot 4 extra patiënten worden
geïncludeerd om zekerheid over de dosis voor deel B te verkrijgen. De dosis
voor deel B is ook de uiteindelijke dosis in deel C. Er is een goede kans dat
de dosis voor deel B (en de uiteindelijke dosis in deel C) 15 mg/kg i.v. om de
4 weken (Q4W) blijft. Er is echter een kleine kans dat uit de PK-analyse of uit
de waargenomen PD-effecten blijkt dat er voor de pediatrische populatie een
kleine verhoging van de dosis nodig is om overeen te komen met de blootstelling
en het PD-effect dat bij volwassen patiënten wordt waargenomen. De dosis in
deel B (en de uiteindelijke dosis in deel C) kan dan ook tussen 15 20 mg/kg
i.v. Q4W liggen. De maximale dosis is gesteld op 20 mg/kg omdat dit de hoogste
dosis is die in de eerdere onderzoeken naar evinacumab is beoordeeld.
Deel A bestaat uit maximaal 4 perioden: een inloopperiode, periode voor
geschiktheidsonderzoek, open label behandelingsperiode met enkele dosis, en een
observatieperiode van 16 weken. Nadat patiënten deel A met succes hebben
doorlopen, krijgen ze de gelegenheid door te gaan in deel C.

Deel B is een open label fase 3 onderzoek zonder controlegroep ter bepaling van
de werkzaamheid en veiligheid van evinacumab bij pediatrische patiënten (in de
leeftijd van 5 tot en met 11 jaar) met HoFH. Deel B begint nadat de
dosisselectie voor deel B is voltooid. In deel B worden ongeveer 14
pediatrische patiënten opgenomen. In deel B worden geen patiënten uit deel A
opgenomen. Nadat patiënten deel B met succes hebben doorlopen, krijgen ze de
gelegenheid door te gaan naar het uitbreidingsonderzoek, deel C.
Deel B bestaat uit maximaal 4 perioden: een inloopperiode, periode voor
geschiktheidsonderzoek, 24-weken open label behandelingsperiode en een follow
up-periode (voor patiënten die niet deelnemen aan het uitbreidingsonderzoek,
deel C).

Deel C is een uitbreiding van het onderzoek voor patiënten uit deel A en deel B
en bestaat uit 2 perioden: een behandelingsperiode van 48 weken en een follow
up-periode van 24 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
Alle patiënten uit deel A die deelnemen aan deel C worden aanvankelijk met
evinacumab 15 mg/kg i.v. Q4W behandeld. De uiteindelijke dosis in deel C is
gelijk aan de dosis in deel B; de dosis in deel C kan daarom worden aangepast
op overeenkomst met de dosis in deel B. Patiënten die achtergrond-LMT krijgen
of aferese ondergaan, moeten er alles aan doen om een stabiele LMT en een
stabiel afereseschema (indien van toepassing) te handhaven gedurende de gehele
duur van het onderzoek tot het einde van het onderzoek. De aferesefrequentie
kan tijdens dit deel van het onderzoek worden verlaagd op basis van het oordeel
van de onderzoeker.
In overeenstemming met zijn bedrijfsbeleid betreffende toegang tot
experimentele geneesmiddelen die worden gebruikt in op registratie gerichte
klinische onderzoeken, zal de opdrachtgever van dit onderzoek, voor zover
toegestaan volgens de lokale wetgeving, ervoor zorgen dat alle patiënten na
afloop van hun deelname aan dit onderzoek toegang hebben tot evinacumab. De
onderzoeker, de patiënt en zijn of haar ouder/voogd moet bepalen of de
behandeling na afloop van dit onderzoek wordt voortgezet. Na afronding van het
onderozek kunnen onderzoekers die geïnteresseerd zijn in voortzetting van de
behandeling met evinacumab, bij patiënten van wie wordt aangenomen dat ze een
positieve respons hebben, de behandelingsopties na het onderzoek met de sponsor
bespreken, waaronder deelname aan een CUP of EAP.

Voor deel A: één enkele dosis evinacumab 15 mg/kg wordt via infusie over een tijdsbestek van 65 minuten i.v. toegediend . Voor deel B: evinacumab wordt in een dosis die in deel A is bepaald Q4W via infusie over een tijdsbestek van 65 minuten i.v. toegediend, te beginnen op dag 1. De laatste dosis wordt gegeven in week 20. Alle patiënten uit deel A die doorgaan naar deel C worden aanvankelijk behandeld met evinacumab 15 mg/kg i.v. Q4W. De dosis die uiteindelijk voor deel C wordt gekozen, wordt gebaseerd op de gegevens uit deel A en alle beschikbare gegevens uit andere onderzoeken naar evinacumab. De dosis die patiënten uit deel A in deel C krijgen kan daarom in principe worden aangepast nadat is bepaald welke dosis er voor deel B zal worden gebruikt.

Patiënten met HoFH hebben extreem hoge LDL C waarden die ver boven hun
streefwaarde liggen. Bij deze patiënten is dan ook een aanzienlijke verlaging
nodig om te voldoen aan hun behandeldoel. Statinen zijn de enige
farmacologische LMT die is goedgekeurd voor gebruik bij pediatrische patiënten
jonger dan 10 jaar. Helaas kan de LDL C spiegel met deze middelen niet
voldoende worden verlaagd, zelfs bij gebruik in de hoogste dosering en in
combinatie met andere therapieën. Bovendien is de onvervulde behoefte het
grootst bij patiënten met een homozygote nulmutatie van het LDLR-gen, bij wie
de LDL C-spiegel meestal het hoogst is en bij wie statinen nauwelijks tot geen
effect hebben. Naast farmacologische behandeling is lipoproteïne-aferese de
standaardbehandeling voor pediatrische patiënten met HoFH. Lipoproteïne-aferese
is echter maar beperkt beschikbaar en het is een dure, invasieve en belastende
procedure voor jonge kinderen en hun verzorgers.
Er bestaat dan ook een grote onvervulde behoefte aan aanvullende therapeutische
opties voor pediatrische patiënten met HoFH. Evinacumab zou een nieuwe
toevoeging aan het arsenaal van LMT's kunnen zijn en kunnen bijdragen aan
verlaging van het LDL C bij pediatrische patiënten met HoFH, ook bij patiënten
met een homozygote nulmutatie.
In onderzoek R1500 CL 1331 werd bij evinacumab bij week 4 (2 weken na een
enkele dosis van 15 mg/kg i.v.) een gemiddelde procentuele verlaging ten
opzichte van de uitgangswaarde van 49,2% (n=9) gezien, waarbij het effect ten
minste 10 weken aanhield (n=7). Bij week 6 werd een maximale gemiddelde
verlaging van 52,1% waargenomen. Drie patiënten in het onderzoek hadden een
homozygote nulmutatie in het LDLR gen. Behandeling van deze moeilijk te
behandelen patiënten met evinacumab zorgde bij week 4 voor een verlaging van de
LDL C spiegel met gemiddeld 37,3%, met een maximale verlaging van 59,5%. Het
LDL C-verlagende effect dat in onderzoek R1500 CL 1331 bij evinacumab werd
waargenomen, werd bevestigd in onderzoek R1500 CL 1629, een groot
gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij volwassenen en
jongeren met HoFH. Bij opname in het onderzoek hadden de patiënten een
gemiddelde LDL-C-uitgangswaarde van 255 mg/dl, ondanks behandeling met andere
lipidenverlagende therapieën, waaronder statinen op basis van de maximaal
getolereerde dosering, PCSK9 remmers, ezetimibe, LDL-aferese en lomitapide. Het
onderzoek voldeed aan de primaire uitkomstmaat, waarbij werd aangetoond dat
toevoeging van evinacumab aan andere lipidenverlagende therapieën bij week 24
resulteerde in een verlaging van de LDL C spiegel ten opzichte van
uitgangswaarde van 49% in vergelijking met lipidenverlagende therapieën alleen
(47% verlaging bij evinacumab tegenover een verhoging van 2% bij de placebo, p
< 0,0001). In absolute termen komt dit in dit onderzoek neer op een gemiddelde
verlaging van de LDL C spiegel van 132 mg/dl ten opzichte van de uitgangswaarde
in vergelijking met de placebobehandeling (verlaging van 135 mg/dl bij
evinacumab versus een verlaging van 3 mg/dl bij de placebo, p < 0,0001). De
verlaging van de LDL C spiegel werd waargenomen bij de eerste lipidenmeting bij
week 2 en bleef behouden gedurende de gehele dubbelblinde behandelingsperiode
van 24 weken. Bovendien werd een vergelijkbare mate van verlaging van de LDL C
spiegel waargenomen bij de moeilijkst te behandelen patiënten met een
homozygote negatieve of een homozygote nulmutatie. Dankzij de dramatische
verlaging van de LDL C spiegel werd een LDL C concentratie < 100 mg/dl bereikt
bij 47% van de patiënten die met evinacumab werden behandeld, vergeleken met
23% van de patiënten die met de placebo werden behandeld (nominale p waarde =
0,0203). Evinacumab gaf versus de placebo ook een verlaging van Apo B, niet HDL
C en TC. Op basis van deze gegevens bij volwassenen, wordt verwacht dat de
toevoeging van evinacumab aan bestaande behandelingen leidt tot significante
verlaging van de LDL C spiegel bij de pediatrische populatie met HoFH.

Bij populaties zonder FH is in talloze epidemiologische onderzoeken en
onderzoeken naar de cardiovasculaire uitkomsten bij lipidenverlagende
therapieën steeds aangetoond dat verlaging van de LDL C spiegel leidt tot een
lager risico op cardiovasculaire voorvallen. Uit het verzamelde materiaal in de
literatuur over statinen blijkt dat er een vrijwel lineair verband is tussen de
verlaging van de LDL C spiegel en de vermindering van cardiovasculaire
voorvallen en dat bij elke verlaging van de LDL C spiegel met 1 mmol/l (38,7
mg/dl) het risico op cardiovasculaire voorvallen met 22% afneemt (Baigent,
2010). Bovendien wordt dit concept bekrachtigd door resultaten van recente
onderzoeken naar de uitkomsten van behandeling met ezetimibe (IMPROVE IT
(Cannon, 2015)), alirocumab (ODYSSEY OUTCOMES (Schwartz, 2018)) en evolocumab
(FOURIER (Sabatine, 2017)), wat voorziet in extra aanwijzingen voor het verband
tussen verlaging van de LDL C spiegel via verschillende mechanismen en een
lagere incidentie van cardiovasculaire voorvallen. Binnen de context van dit
onderzoek bij de populatie pediatrische patiënten met HoFH geldt dat een extra
verlaging van de LDL C spiegel op jonge leeftijd ervoor kan zorgen dat
patiënten dichter bij hun streefwaarde voor LDL C kunnen komen, en als deze
waarde wordt gehandhaafd, zou dat zich kunnen vertalen in een aanzienlijk
voordeel wat betreft verlaging van het cardiovasculair risico.
Verder wordt verwacht dat de behandeling met evinacumab goed zal worden
verdragen en een aanvaardbaar veiligheidsprofiel heeft. Uit de
veiligheidsinformatie van de meest recente fase 2 en fase 3 onderzoeken waar
evinacumab met i/v/ is gegeven aan patiënten met HoFH (R1500-CL-1629,
R1500-CL-1719) of persistente hypercholesterolemie (R1500-CL-1643), laten zien
dat de meer voorkomende bijwerkingen in alle onderzoeken zijn: nasofaryngitis,
rhinorroe, infectie van de bovenste luchtwegen, influenza-achtige ziekte,
rugpijn, pijn in extremiteit, duizeligheid, hoofdpijn, misselijkheid, buikpijn
en vermoeidheid omvatten.
Een overzicht van alle beschikbare veiligheidsgegevens toont aan dat er één
geïdentificeerd risico is van systemische overgevoeligheidsreacties, waaronder
infusiereacties, en zelden anafylaxie. In de meeste gevallen waren de
allergische reacties licht tot matig van intensiteit, niet-ernstig en leidden,
in het geval van infusiereacties, niet tot onderbreking of stopzetting van de
evinacumab-infusie. Eén voorval van anafylaxie werd waargenomen in het fase
2-doseringsonderzoek bij patiënten met ernstige hypercholesterolemie
(R1500-CL-1643). Kort samengevat werd de anafylactische reactie gemeld bij een
enkele patiënt, gerandomiseerd naar de evinacumab 15 mg / kg
IV-behandelingsgroep. Deze patiënt met relevante medische geschiedenis van
syncope, hartkloppingen, astma, obesitas en seizoensgebonden allergie ervoer
een anafylactische reactie tijdens de tweede infusie van evinacumab op
onderzoeksdag 28. Binnen 5 minuten na het begin van de infusie voelde de
patiënt zich duizelig met hartkloppingen, gevolgd door druk op de borst,
tintelende armen en benen, kortademigheid, jeuk en een warm en lusteloos
gevoel. De patiënt kreeg merkbaar roodheid in het gezicht en roodheid op de
borst. De infusie werd stopgezet. De patiënt werd oraal behandeld met
difenhydramine vanwege aanhoudende jeuk. De gebeurtenis werd op dezelfde dag
als opgelost beschouwd. De onderzoeker beoordeelde de gebeurtenis als matig van
ernst en had betrekking op de onderzoeksbehandeling. De onderzoeksbehandeling
werd definitief stopgezet. Verdere details over dit voorval worden verstrekt in
de Investigator*s Brochure.
De belangrijke potentiële risico's, waaronder immunogeniciteit en
embryo-foetale toxiciteit. Deze risico's zullen worden beheerst door middel van
zorgvuldige selectie en bewaking van patiënten. Daarnaast worden potentiële
risico*s van evinacumab op de ontwikkeling van kinderen in de kindertijd en
vroege adolescentie beoordeelt via Tanner-stadia, geslachtshormonen en de
algehele groei, door het bijhouden van het gewicht en de lengte.
Een verklaring met betrekking tot de risico's en voordelen voor het algehele
ontwikkelingsprogramma is te vinden in de Investigator*s Brochure.
Erkennend dat de pandemie van " Coronavirus Disease 2019" (COVID-19) een impact
zal hebben op de uitvoering van klinische onderzoeken, is de sponsor niet van
plan om patiënten in deze studie te screenen totdat de impact van de pandemie
van COVID-19 beheersbaar wordt geacht en niet langer interfereren met het
uitvoeren van proeven op individuele locaties en wanneer patiënten veilig
kunnen deelnemen aan dit onderzoek. Tot die tijd is de sponsor van plan
goedkeuring te verkrijgen van gezondheidsautoriteiten / ethische commissies om
de start van onderzoekslocaties voor dit onderzoek mogelijk te maken, zoals
toegestaan door lokale wet- en regelgeving.