Het primaire doel is beoordeling van de aan-/afwezigheid van een klinische respons bij week 16 na herinductietherapie met een enkele i.v. dosis van rond de 6 mg/kg ustekinumab in vergelijking met het voortgezette vaste doseringsschema van 90 mg…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselontstekingsaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire doel is beoordeling van de aan-/afwezigheid van een klinische
respons bij week 16 na herinductietherapie met een enkele i.v. dosis van rond
de 6 mg/kg ustekinumab in vergelijking met het voortgezette vaste
doseringsschema van 90 mg ustekinumab s.c. om de 8 weken (q8w) bij deelnemers
met een secundair verlies van respons (VvR) op onderhoudsbehandeling met 90 mg
ustekinumab s.c. q8w.
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire doelen zijn:
• Beoordeling van de aan-/afwezigheid van een klinische respons en klinische
remissie, alsook de daling van inflammatoire biomarkers (concentratie van het
C-reactief proteïne [CRP] in het serum en het calprotectine in de ontlasting
[fCal]) na herinductietherapie met i.v. ustekinumab.
• Beoordeling van de algemene veiligheid van herinductietherapie met i.v.
ustekinumab.
Achtergrond van het onderzoek
De hypothese voor het onderzoek is dat bij patiënten met een secundair VvR op
onderhoudsbehandeling met 90 mg ustekinumab s.c. q8w, herinductietherapie met
een enkele op gewichtsgroep gebaseerde i.v. dosis van rond de 6 mg/kg
ustekinumab (d.w.z. i.v. ustekinumab/s.c. placebo bij week 0), gevolgd door
onderhoudsbehandeling met 90 mg ustekinumab q8w, na 16 weken resulteert in een
hoger percentage met een klinische respons (gedefinieerd als een verlaging van
de CDAI-uitgangsscore van >=100 punten of een CDAI-score van <150) dan
voortgezette onderhoudsbehandeling met 90 mg ustekinumab s.c. q8w (d.w.z. i.v.
placebo/s.c. ustekinumab bij week 0).
Doel van het onderzoek
Het primaire doel is beoordeling van de aan-/afwezigheid van een klinische
respons bij week 16 na herinductietherapie met een enkele i.v. dosis van rond
de 6 mg/kg ustekinumab in vergelijking met het voortgezette vaste
doseringsschema van 90 mg ustekinumab s.c. om de 8 weken (q8w) bij deelnemers
met een secundair verlies van respons (VvR) op onderhoudsbehandeling met 90 mg
ustekinumab s.c. q8w.
De secundaire doelen zijn:
• Beoordeling van de aan-/afwezigheid van een klinische respons en klinische
remissie, alsook de daling van inflammatoire biomarkers (concentratie van het
C-reactief proteïne [CRP] in het serum en het calprotectine in de ontlasting
[fCal]) na herinductietherapie met i.v. ustekinumab.
• Beoordeling van de algemene veiligheid van herinductietherapie met i.v.
ustekinumab.
De verkennende doelstellingen zijn om de endoscopie en door de patiënt
gerapporteerde beoordeling van darmontsteking te beoordelen na
herinductietherapie met i.v. ustekinumab, en om het steroïde-sparende effect en
de farmacokinetiek te beoordelen na een enkele IV herinductiedosis van *6 mg /
kg ustekinumab.
Onderzoeksopzet
Dit is een multicenter, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind, fase
3b-onderzoek van 24 weken bij volwassen patiënten met matige tot ernstige
actieve ziekte van Crohn die aanvankelijk reageerden (zoals gedefinieerd in
paragraaf 10.2, bijlage 2 van het protocol) op de aanbevolen inductietherapie
met ustekinumab, waarna, op enig moment, een secundair VvR op de
onderhoudsbehandeling met 90 mg ustekinumab s.c. q8w optrad. Er wordt
beoordeeld in hoeverre herinductietherapie met een enkele op gewichtsgroep
gebaseerde i.v. ustekinumabdosis van rond de 6 mg/kg lichaamsgewicht voordeel
biedt ten opzichte van voortgezette onderhoudsbehandeling met 90 mg ustekinumab
s.c. q8w.
Een secundair VvR wordt gedefinieerd als een CDAI-score van >=220 tot <=450 plus
minstens één van de volgende situaties:
• Verhoogd CRP (>3,0 mg/l); en/of
• Verhoogd fCal (>250 mg/kg); en/of
• Endoscopie (ileocolonoscopie) met aanwijzingen voor actieve ziekte van Crohn
tijdens de huidige opleving van de ziekte (d.w.z. ulceraties in het ileum en/of
colon).
Patiënten die in aanmerking komen voor deelname worden in een verhouding van
1:1 gerandomiseerd naar 1 van de 2 onderstaande behandelingsgroepen, waarbij er
gebruik wordt gemaakt van randomisatie met gepermuteerde blokken, met op
onderzoeksniveau stratificatie naar de CDAI-uitgangsscore van de deelnemer
(<=300 of >300) en status voorafgaand falen van een biologisch geneesmiddel bij
week 0 (ja of nee).
• Herinductietherapie met ustekinumab: i.v. ustekinumab en s.c. placebo bij
week 0.
• Voortgezette onderhoudsbehandeling: i.v. placebo en s.c. ustekinumab bij week
0.
Bij de uitgangssituatie (week 0), ongeveer 8 weken (±2 weken) na de vorige voor
onderhoudsbehandeling aanbevolen dosis van 90 mg ustekinumab s.c., worden er
bij de deelnemers klinische beoordelingen uitgevoerd. Na randomisatie worden de
deelnemers dubbelblind behandeld met rond de 6 mg/kg ustekinumab i.v. en s.c.
placebo of met i.v. placebo en 90 mg ustekinumab s.c.
Tijdens onderzoeksbezoek op week 8 en week 16 krijgen alle deelnemers 90 mg
ustekinumab s.c. en worden er bij hen klinische beoordelingen uitgevoerd,
inclusief ileocolonoscopie op week 16. Op week 24 worden bij alle deelnemers
onderzoeksbeoordelingen uitgevoerd, voordat er bij hen, ter beoordeling van de
behandelend arts, de behandeling volgens de geldende richtlijnen wordt hervat.
Alle deelnemers worden op week 36 opgevolgd voor de evaluatie van de
veiligheid. Deze opvolging kan via een bezoek aan het ziekenhuis of per
telefoon worden afgenomen.
Belangrijke beoordelingen van de werkzaamheid zijn de klinische respons
(verlaging CDAI-score >=100), klinische remissie (CDAI-score van <150) en
normale waarden van de relevante biomarkers. Beoordelingen van de veiligheid
betreffen registratie van ongewenste voorvallen, opnemen van vitale functies en
klinisch laboratoriumonderzoek.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De onderzoeksbehandeling start bij week 0, ongeveer 8 weken (±2 weken) na de vorige voor onderhoudsbehandeling aanbevolen dosis van 90 mg ustekinumab s.c. De datum van deze vorige dosis van ustekinumab wordt genoteerd in het case report form (CRF). Om het onderzoek dubbelblind te houden, krijgen alle deelnemers bij week 0 één i.v. injectie van de onderzoeksbehandeling (ustekinumab rond de 6 mg/kg of placebo) en één s.c. injectie van de onderzoeksbehandeling (ustekinumab 90 mg of placebo). Op week 8 en week 16 krijgen alle deelnemers als onderhoudsbehandeling een s.c. injectie met 90 mg ustekinumab. Na de onderzoeksbeoordelingen op week 24, wordt bij alle deelnemers de behandeling volgens de geldende richtlijnen hervat: de aanbevolen onderhoudsbehandeling met ustekinumab (90 mg ustekinumab s.c. bij dit bezoek en q8w daarna) of een andere behandelingsvorm ter beoordeling van hun arts.
Inschatting van belasting en risico
Het beoogde therapeutische effect rechtvaardigd de belasting en risico voor de
proefpersonen.
Publiek
Graaf Engelbertlaan 75
Breda 4837 DS
NL
Wetenschappelijk
Graaf Engelbertlaan 75
Breda 4837 DS
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Elke potentiële deelnemer moet aan alle volgende criteria voldoen om in de
studie te worden ingeschreven:, 1. Man of vrouw van >=18 jaar oud (of de
wettelijke leeftijd van toestemming in het rechtsgebied waar het onderzoek
plaatsvindt indien hij ouder is dan 18 jaar)., 2. Een voorgeschiedenis van de
ziekte van Crohn of fistelvorming van de ziekte van Crohn van ten minste 3
maanden, met colitis, ileitis of ileocolitis, op elk moment in het verleden
bevestigd door radiografie, histologie en / of endoscopie., 3. Initieel
gereageerd op ustekinumab-inductietherapie (a), toegediend volgens het lokale
etiket, gevolgd door secundaire LoR tot ustekinumab (b)., a) Eerste reactie op
ustekinumab zoals gedefinieerd in paragraaf 10.2., b) Secundaire LoR voor
ustekinumab wordt gedefinieerd als actieve ziekte op de baseline van het
onderzoek, bewezen door een CDAI-score (crohn's disease index) van >= 220 en <=
450 met ten minste een van de volgende:, - Verhoogde CRP (> 3,0 milligram per
liter [mg / L]); en / of, - Verhoogde fCal (> 250 mg / kg); en / of, -
Endoscopie (uitgevoerd binnen de 3 maanden voorafgaand aan de basislijn) met
bewijs van actieve ziekte van Crohn tijdens de huidige ziektebrand (dat wil
zeggen ulceraties in het ileum en / of de dikke darm). Deelnemers moeten
momenteel een SC 90 mg ustekinumab q8w onderhoudsdoseringsschema volgen en ten
minste 2 doses SC 90 mg ustekinumab-behandeling hebben ontvangen met een
tussenpoos van 8 weken voorafgaand aan de deelname, 4. De volgende
geneesmiddelen voor de behandeling van de ziekte van Crohn zijn toegestaan,
mits de aangegeven doses stabiel zijn gedurende ten minste 3 weken vóór aanvang
van de basislijn of ten minste 3 weken voor de uitgangsdatum zijn stopgezet:, *
Orale 5-aminosalicylzuur (5-ASA) verbindingen., • Orale corticosteroïden (bijv.
Prednison, budesonide) in een prednison-equivalente dosis van <=40 mg / dag of <=
9 mg / dag budesonide., * Antibiotica gebruikt als de primaire behandeling van
de ziekte van Crohn., * Alle deelnemers die conventionele immunomodulatoren
gebruiken (dwz azathioprine, [AZA], 6-mercaptopurine [6-MP] of methotrexaat
[MTX]) moeten deze al >= 12 weken hebben gebruikt en moeten ten minste 4 weken
vóór aanvang van de basislijn op een stabiele dosis zijn geweest., 5. De
volgende laboratoriumtestresultaten vallen binnen de gespecificeerde limieten
bij screening:, * Hemoglobine >=8,5 g / dL (>=85 g / L)., * Witte bloedcellen
(WBC) tellen >=3,5 x 10 ^ 3 / µL (>=3,5 GI / L)., * Neutrofielen >= 1,5 x 10 ^ 3 /
µL (>= 1,5 GI / L)., * Bloedplaatjes >=100 x 10 ^ 3 / µL (>=100 GI / L)., *
Serumcreatinine < 1,7 mg / dL (<=150 µmol / L)., * Aspartaataminotransferase
(AST), alanine-aminotransferase (ALT) en alkalische fosfatasespiegels <= 2 keer
de bovengrens van normaal voor het laboratorium dat de test uitvoert., * Direct
(geconjugeerd) bilirubine <1.0 mg / dL (< 0.01 g / L)., 6. Maak kennis met de
volgende criteria voor TB-screening:, * Geen geschiedenis van latente of
actieve TB vóór screening. Een uitzondering wordt gemaakt voor deelnemers met
een voorgeschiedenis van latente tuberculose en die momenteel worden behandeld
voor latente tuberculose, de behandeling van latente tuberculose zullen
initiëren voorafgaand aan de eerste toediening van de onderzoeksinterventie, of
documentatie hebben over het hebben van de juiste behandeling voor latente
tuberculose binnen 5 jaar voorafgaand aan de eerste toediening van
studie-interventies. Het is de verantwoordelijkheid van de onderzoeker om de
toereikendheid van de eerdere tuberculosebehandeling te verifiëren en de juiste
documentatie te verstrekken., * Geen tekenen of symptomen die wijzen op actieve
TB tijdens medische voorgeschiedenis en / of lichamelijk onderzoek., * Geen
recent nauw contact met iemand met actieve tuberculose. Als er een dergelijk
contact is geweest, wordt de deelnemer doorverwezen naar een arts die
gespecialiseerd is in tbc om een **aanvullende evaluatie te ondergaan en,
indien gerechtvaardigd, een gepaste behandeling krijgt voor latente tbc
voorafgaand aan of tegelijkertijd met de eerste toediening van de
onderzoeksinterventie., * Voldoet aan alle andere protocolspecifieke
inclusiecriteria voor tbc, 8. Alle vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare
leeftijd moeten een negatieve zeer gevoelige serum-humane choriongonadotrofine
[-hCG] zwangerschapstest bij screening en een negatieve urine zwangerschapstest
hebben op baseline en voorafgaand aan elke toediening van de
onderzoeksinterventie., 9. Een mannelijke deelnemer die heteroseksueel actief
is met een vrouw in de vruchtbare leeftijd en die niet operatief steriel is,
moet afspreken om tijdens de studie en gedurende 15 weken na ontvangst van de
onderzoeksinterventie een dubbelbarrière methode voor anticonceptie te
gebruiken en geen sperma te doneren., 11. Onderteken een informed consent
document dat aangeeft dat hij / zij het doel en de procedures begrijpt die
vereist zijn voor het onderzoek en bereid is om aan het onderzoek deel te
nemen., Zie het protocol voor een overzicht van alle inclusiecriteria
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1.Complicaties van de ziekte van Crohn, zoals symptomatische vernauwingen of
stenoses, een kortedarmsyndroom of elke andere manifestatie waarvan kan worden
verwacht dat zij een operatie nodig heeft, kunnen het gebruik van het CDAI om
de respons op therapie te beoordelen uitsluiten of het vermogen om het effect
beoordelen van de behandeling met ustekinumab., 2. Heeft momenteel of
vermoedelijk een abces. Recente cutane en perianale abcessen zijn niet
uitgesloten als ze worden afgevloeid en adequaat worden behandeld ten minste 3
weken voor aanvang van de behandeling of 8 weken voor baseline voor
intra-abdominale abcessen, op voorwaarde dat er geen verwachte noodzaak is voor
verdere operaties. Deelnemers met actieve fistels kunnen worden opgenomen als
er geen anticipatie is op een behoefte aan een operatie en er zijn momenteel
geen abcessen geïdentificeerd., 3. Elke vorm van darmresectie binnen 6 maanden
of elke andere intra-abdominale chirurgie binnen 3 maanden vóór baseline.,
4.Een drainerende (dat wil zeggen, functionerende) stoma of stoma., 5.ontving
een van de volgende voorgeschreven medicijnen of therapieën binnen de
aangegeven periode:, * Gebruik van IV ustekinuma herinductie na de initiële op
gewichtslaag gebaseerde IV-inductiedosis ustekinumab., * Elke gekende
geschiedenis van een verkorte frequentie van SC-dosis toediening (een secundair verlies van respons waarbij de deelnemer, naar de mening van de
behandelende arts, geen baat had bij het verkorten van de dosisinterval *
Intraveneuze corticosteroïden als behandeling voor de ziekte van Crohn binnen 3
weken vóór aanvang van de behandeling., * Orale immunomodulerende middelen
anders dan AZA, 6-MP of MTX (bijv. Janus kinase [JAK] -remmers, 6-thioguanine
[6-TG], cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, tofacitinib of
mycofenolaatmofetil) binnen 4 weken vóór de basislijn ., * Elk ander
onderzoeksmiddel voor de ziekte van Crohn (bijv. Andere biologische
geneesmiddelen, kleine moleculen of antisense-RNA zoals mongersen), tenzij ten
minste 3 maanden of 5 halfwaardetijden (welke het langst is) zijn verstreken
sinds de laatste dosis., * Behandeling met aferese (bijvoorbeeld
Adacolumn-aferese) of totale parenterale voeding als een behandeling voor de
ziekte van Crohn binnen 3 weken vóór de basislijn., 6. Een stoelgangcultuur of
ander onderzoek in de laatste 4 maanden dat positief is voor een enterisch
pathogeen, inclusief Clostridium difficile toxine, tenzij een herhaling van het
onderzoek negatief is en er geen tekenen zijn van aanhoudende infectie met dat
pathogeen., 7. Een Bacille Calmette-Guérin (BCG) -vaccinatie ontvangen binnen
12 maanden vóór de basislijn of enige andere levende bacteriële of levende
virale vaccinatie binnen 2 weken vóór de basislijn., 8. Een geschiedenis van,
of voortdurende, chronische of recidiverende infectieziekte, inclusief maar
niet beperkt tot chronische nierinfectie, chronische borstinfectie,
terugkerende urineweginfectie (bijv. Terugkerende pyelonefritis of chronische
niet-aflatende cystitis), of open, drainerende of geïnfecteerde huidwonden of
zweren., 9. Eventuele actuele tekenen of symptomen van infectie. Gevestigde
niet-ernstige infecties (bijv. Acute infectie van de bovenste luchtwegen, een
eenvoudige urineweginfectie) hoeven niet als uitsluiting te worden beschouwd
naar goeddunken van de onderzoeker., 10.Een voorgeschiedenis van een ernstige
infectie (bijv. Sepsis, pneumonie of pyelonephritis), inclusief een infectie
die ziekenhuisopname of IV-antibiotica vereist, gedurende 8 weken vóór de
uitgangswaarde., 11.Uittreden van een herpes zoster-infectie <= 8 weken vóór de
uitgangswaarde., 12. Een geschiedenis van latente of actieve granulomateuze
infectie, inclusief histoplasmose of coccidioidomycose, vóór screening;
raadpleeg Inclusie Criterium 6 voor informatie over in aanmerking komen met een
geschiedenis van latente TB., 13. Belasting van de huidige actieve infectie,
inclusief tuberculose, of een knobbel die verdacht is voor longkanker bij
screening of een andere beschikbare thoraxfoto, tenzij definitief operatief of
door aanvullende beeldvorming en met bevestiging van het brondocument is
opgelost., 14. Een huidige of (levens) geschiedenis van een niet-tuberculeuze
mycobacteriële infectie of ernstige opportunistische infectie (bijv.
Cytomegalovirus colitis, Pneumocystis carinii, aspergillose)., 15.Bekend om
besmet te zijn met het humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis B of hepatitis
C., 16. Ernstige, progressieve of ongecontroleerde nier-, lever-,
hematologische, endocriene, pulmonaire, cardiale, neurologische, cerebrale of
psychiatrische ziekte, of enige tekenen of symptomen daarvan., 17. Een
getransplanteerd orgaan, met uitzondering van een hoornvliestransplantatie die
wordt uitgevoerd >12 weken vóór de screening., 18. Een bekende geschiedenis van
lymfoproliferatieve aandoeningen, waaronder lymfoom, of tekenen en symptomen
die wijzen op mogelijke lymfoproliferatieve aandoeningen, zoals lymfadenopathie
en / of splenomegalie., 19. Elke bekende maligniteit of een voorgeschiedenis
van maligniteiten, met uitzondering van: basaalcelcarcinoom;
plaveiselcelcarcinoom in situ van de huid; cervicaal carcinoom in situ dat is
behandeld zonder aanwijzingen voor een recidief; of plaveiselcelcarcinoom van
de huid dat binnen 5 jaar vóór de screening zonder terugkeer werd behandeld.,
20. Vroegtijdige allergie-immunotherapie ter voorkoming van anafylactische
reacties., 21. Ongewenst of niet bereid om meerdere venapuncties te ondergaan
vanwege slechte tolerantie of gebrek aan gemakkelijke toegang tot aderen., Zie
het protocol voor een overzicht van alle uitsluitingscriteria
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-002629-51-NL |
| CCMO | NL67051.091.18 |