De rol van glutamaat en GABA in cognitie bij mensen met chromosoom 22q11.2 copy number variants

22q11.2 copy number variants (22q11.2 CNVs) zijn genetische afwijkingen die
worden veroorzaakt door een microdeletie of duplicatie op de lange arm van
chromosoom 22. Mensen met dit syndroom hebben een verhoogd risico op het
ontwikkelen van psychiatrische stoornissen, voornamelijk psychotische
stoornissen, en cognitieve dysfunctie. Een van de genen die binnen de
afwijkende regio ligt, speelt in rol in de neurotransmissie van glutamaat. Dit
gen encodeert proline dehydrogenase (PRODH), ook wel bekend als proline
oxidase. Dit enzym zet proline om in glutamaat, de belangrijkste exciterende
neurotransmitter in de hersenen. Verhoogde proline levels zijn gevonden in
patienten met het 22q11.2 deletie syndroom en er wordt gedacht dat dit het
resultaat is van verminderde PRODH enzym activiteit als gevolg van
haploinsufficientie van het PRODH gen. Verminderde PRODH enzym activiteit kan
leiden tot verhoogde proline waardes and als gevolg daarvan verhoogde glutamaat
release. Glutamaat is de belangrijkste excitatoire neurotransmitter in het
brein en wordt geassocieerd met de pathosfysiologie van psychose en in
cognitief functioneren. Aangezien 22q11.2 CNVs zijn geassocieerd met
progressieve cognitieve en functionele achteruitgang in combinatie met
psychose, kan worden verondersteld dat een neurodegeneratief proces als gevolg
van chronische hoge (neurotoxische) concentraties glutamaat kan leiden tot
neuronale schade. De functie van glutamaat hangt samen met gamma-aminobutyric
acid (GABA), de belangrijkste inhibitoire neurotransmitter in het brein.
Glutamaterge N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptoren bevinden zich bijvoorbeeld
op GABA interneuronen en daarom heeft glutamaterge transmissie ook invloed op
de functie van GABA. GABA is betrokken bij psychose en cognitief functioneren.
De balans tussen glutmaat en GABA is nodig voor het optimaal functioneren van
het brein. Echter, beide systemen worden vaak afzonderlijk onderzocht en er is
weinig bekend over GABA in 22q11.2 CNVs. Onderzoek naar de rol van glutamaat en
GABA in cognitie in 22q11.2 CNVs kan mogelijk meer inzicht geven in de
moleculaire mechanismen van cognitief functioneren in psychose. Daarnaast kan
onderzoek naar de rol van glutamaat en GABA in cognitie in 22q11.2 CNVs
mogelijk leiden tot targets voor farmacologische behandeling. Deze
medicatie/drugs kunnen op hun beurt mogelijk de cognitie in deze subjecten
verbeteren en cognitieve achteruitgang verminderen.

Het doel van deze studie is om de rol van glutamaat en GABA in cognitie in
volwassenen met 22q11.2 CNVS en gezonde vrijwilligers te onderzoeken met behulp
van 1H-magnetic resonance spectroscopy (MRS). Daarnaast wordt exploratief de
rol van neuromelanine, dat een indirecte maat is voor dopamine en
noradrenaline, in relatie tot cognitie onderzocht in volwassenen met 22q11.2
CNVS en gezonde vrijwilligers.
Daarnaast is het optioneel voor de deelnemers om één [123I]FP-CIT SPECT scan te
ondergaan, die zal worden gebruikt als de gouden standaard om de nieuwe
neuromelaninemeting te valideren als een proxy-marker van DA-werking.

Deze studie is een cross-sectionele studie waarbij in-vivo glutamaat en GABA
concentraties worden gemeten in relatie tot cognitie in volwassenen met 22q11.2
CNVS en gezonde vrijwilligers.

De belasting en risico's in deze studie zijn minimaal. Deelnemers zullen 1 dag
naar Scannexus in Maastricht komen waar ze in de MRI scanner zullen liggen.
Mogelijke nadelen van de MRI scanner zijn I) hard geluid van de scanner II)
duizeligheid III) metalige smaak in de mond. Deze mogelijke effecten van de MRI
scan worden gezien als mild en tijdelijk. Daarnaast kunnen mogelijk
abnormaliteiten worden gevonden in de psychiatrische interviews of in het
cognitief functioneren. Als een abnormaliteit wordt gevonden, zullen de
deelnemer en de huisarts hiervan op de hoogte worden gesteld. Een jaarlijkse
check van het psychisch welbevinden en het cognitief functioneren wordt
standaard aangeraden voor 22q11.2 CNV patienten. Deelname aan deze studie
vergroot daardoor nauwelijks de belasting voor de 22q11.2 CNV patienten en
daarnaast ook niet voor gezonde vrijwilligers. De studie is groepsgerelateerd.
Het is enkel mogelijk om de kennis van 22q11.2 CNVs en cognitief functioneren
en psychopathologie te vergroten in deze unieke populatie.
Optionele dopamine transporter SPECT wordt uitgevoerd in Amsterdam (Amsterdam
UMC, locatie Academisch Medisch Centrum (AMC)). De patiënt zal intraveneus
worden geïnjecteerd met een kleine hoeveelheid van de radiotracer [123I]FP-CIT,
en zal 3 uur later worden gescand gedurende ongeveer 45 minuten. Een uur voor
de injectie wordt één tablet kaliumjodide (100 mg) oraal ingenomen om opname
van jodide in de schildklier te voorkomen. Mogelijke nadelen zijn: pijn
gerelateerd aan een veneuze punctie, en een kleine hoeveelheid
stralingsbelasting (de injectie van 110 MBq [123I]FP-CIT zal een
stralingsbelasting van 2,7 mSv veroorzaken, wat vergelijkbaar is met de
hoeveelheid natuurlijke / achtergrondactiviteit) die we elk jaar in Nederland
ontvangen). De SPECT scans worden in het AMC in Amsterdam afgenomen, aangezien
er veel ervaring is met beeldvorming van dopamine transporters, met
beeldvorming van het dopaminerge systeem bij 22q11.2 CNV-patiënten, en de
afdeling Radiologie en Nucleaire Geneeskunde beschikt over een hersenspecifieke
SPECT camera wat het voordeel biedt dat slechts een kleine hoeveelheid
[123I]FP-CIT hoeft te worden toegediend. Het doel van deze benadering is om het
gebruik van neuromelanine-metingen te valideren om het functioneren van
dopamine te beoordelen voor toekomstige studies in 22q11.2 CNV's. Dit voordeel
is groepsgebonden.