Een fase 3, open-label, gerandomiseerd, actief gecontroleerd, multicenteronderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van pemigatinib versus gemcitabine plus chemotherapie met cisplatine in de eerstelijnsbehandeling van deelnemers met een niet-reseceerbaar of uitgezaaid cholangiocarcinoom met FGFR2-herschikking (FIGHT-302)

Pemigatinib is een remmer van de FGFR-familie van receptortyrosinekinases die
is voorgesteld voor de behandeling van cholangiocarcinoom. Bij meerdere vormen
van kanker bij mensen is aangetoond dat er een afwijkende signaaltransductie
via FGFR plaatsvindt als gevolg van genamplificatie of -mutatie,
chromosoomtranslocatie en ligandafhankelijke activering van receptoren. De
signaaltransductie via fibroblastgroeifactorreceptoren draagt bij aan de
ontwikkeling van maligniteiten, door bevordering van de proliferatie,
overleving, migratie en angiogenese van tumorcellen. Incyte stelt voor
pemigatinib te onderzoeken voor de behandeling van cholangiocarcinoom. In de
onderzoekersbrochure (investigator's brochure, IB) staat aanvullende
achtergrondinformatie over pemigatinib.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-513513-12-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstellingen
Evalueren van de werkzaamheid van pemigatinib ten opzichte van gemcitabine plus
cisplatine in de eerstelijnsbehandeling van deelnemers met cholangiocarcinoom
met FGFR2-herschikking.

Secundaire doelstellingen
Evalueren van de werkzaamheid van pemigatinib ten opzichte van gemcitabine plus
cisplatine in de eerstelijnsbehandeling van deelnemers met cholangiocarcinoom
met FGFR2-herschikking.

Dit is een fase 3, open-label, gerandomiseerd actief gecontroleerd
multicenteronderzoek naar pemigatinib versus gemcitabine plus cisplatine als
eerstelijnsbehandeling van deelnemers met een niet-reseceerbaar en/of
uitgezaaid cholangiocarcinoom met FGFR2-herschikking. In het onderzoek zullen
ongeveer 432 deelnemers worden ingesloten in een randomisatieverhouding van 1:1
gestratificeerd naar geografische regio (westelijk [Noord-Amerika en EU] vs.
Azië-Pacific vs. rest van de wereld) en naar tumorlast (lokaal gevorderd vs.
afgelegen metastase) in 1 van de volgende 2 behandelgroepen:
• Behandelgroep A: Pemigatinib (13,5 mg q.d.) toegediend volgens een continu
behandelschema (een cyclus duurt 3 weken).
• Behandelgroep B: Gemcitabine (1000 mg/m2) en cisplatine (25 mg/m2) toegediend
als intraveneus infuus op dag 1 en 8 van elke 3-weekse cyclus gedurende
maximaal 8 cycli.

Om in aanmerking te komen voor deelname moet in het centraal laboratorium van
de opdrachtgever zijn aangetoond dat bij de deelnemer FGFR2-herschikking
aanwezig is.

• Behandelgroep A: Pemigatinib (13,5 mg per dag) toegediend volgens een continu behandelschema (een cyclus duurt 3 weken). • Behandelgroep B: Gemcitabine (1000 mg/m2) plus cisplatine (25 mg/m2) toegediend als intraveneus infuus op dag 1 en 8 van elke 3-weekse cyclus gedurende maximaal 8 cycli.

Cholangiocarcinoom blijft een zeldzame en dodelijke ziekte waarbij er een grote
behoefte is aan nieuwe therapieën. Een gericht geneesmiddel met een beheersbaar
veiligheidsprofiel dat kan zorgen voor een significante mate van
ziektebeheersing bij een moleculair gedefinieerde populatie zou daarom een
wezenlijk klinisch voordeel bieden.
Combinatiebehandelingen van gemcitabine en platina zijn de
eerstelijnsbehandelingen voor cholangiocarcinoom die het best bestudeerd zijn
en het is aangetoond dat deze behandelingen zorgen voor een langere overleving.
De toxische effecten en de langetermijngevolgen van de toediening van
chemotherapie zijn echter significant en dragen typisch bij tot
dosisaanpassingen en het stopzetten van de behandeling door een gebrek aan
verdraagbaarheid.
Tot en met 25 november 2018 zijn er bij in totaal 105 deelnemers (99,1%) die
monotherapie met pemigatinib kregen (alle doses en toedieningsschema's
samengenomen) in onderzoek INCB 54828-101 tijdens de behandeling ongewenste
voorvallen opgetreden (treatment-emergent adverse events: TEAE's), en, in lijn
met de verwachte farmacologische werking van de remming van FGFR op de
serumfosfaatspiegel, was de vaakst gemelde TEAE hyperfosfatemie (74 deelnemers
[69,8%]; serumfosfaatspiegel > 5,5 mg/dl). Andere vaak gemelde TEAE's waren
onder meer vermoeidheid bij 43 deelnemers (40,6%), droge mond bij 39 deelnemers
(36,8%), en alopecia bij 35 deelnemers (33,0%).
Ongewenste voorvallen die zich tijdens de behandeling hebben voorgedaan bij >=
10% van de deelnemers die monotherapie met pemigatinib kregen (deel 1 en 2
samengenomen) zijn weergegeven in tabel 8 van het protocol, uitgesplitst naar
dosis, toedieningsschema en in totaal.
Bij 45 deelnemers (42,5%) die monotherapie met pemigatinib kregen, deed zich
ten minste 1 ernstige bijwerking voor (serious adverse event, SAE); de totale
incidentie van SAE's bij het continue behandelschema (56,7%) was hoger dan wat
bij het intervalschema werd gezien (36,8%). Pneumonie was de vaakst voorkomende
SAE en trad op bij 7 deelnemers (6,6%). Andere SAE's die bij meer dan 1
deelnemer voorkwamen waren onder andere rugpijn en ziekteprogressie, elk bij 4
deelnemers (3,8%); buikpijn, dehydratatie, vermoeidheid, hyponatriëmie en acuut
renaal falen, elk bij 3 deelnemers (2,8%); en een verhoogde bilirubinespiegel
in het bloed, cerebrovasculair accident, obstipatie, hypotensie, pijn in een
extremiteit, pleurale effusie en pyrexie, elk bij 2 deelnemers (1,9%). Binnen
de SOC (systeem/orgaanklasse) 'Oogaandoeningen' was er één deelnemer met een
SAE in de vorm van oculaire hyperemie (graad 2), wat door de onderzoeker werd
beschouwd als niet gerelateerd aan pemigatinib.
In totaal traden er bij 11 deelnemers (10,4%), van wie 7 deelnemers (9,2%) met
een intervalschema en 4 deelnemers (13,3%) met een continu behandelschema,
SAE's op met een dodelijke afloop: ziekteprogressie bij 4 deelnemers (3,8%) en
longontsteking, progressie van een maligne neoplasma (d.w.z. ziekteprogressie),
cerebrovasculair accident, intracraniële bloeding, multi-orgaanfalen, bloeding
van oesofageale varices, longontsteking, respiratoir falen en acuut respiratoir
falen secundair aan acute anemie (woordelijk gebruikte term), elk bij 1
deelnemer (0,9%). Geen van deze dodelijke voorvallen hield verband met
pemigatinib, naar het oordeel van de onderzoeker.
Elf deelnemers (10,4%) staakten de monotherapie met pemigatinib vanwege TEAE's;
pneumonie bij 3 deelnemers (2,8%) en dehydratatie en obstructie van de dunne
darm bij elk 2 deelnemers (1,9%) waren de enige TEAE's die leidden tot staken
van de behandeling met pemigatinib die bij meer dan 1 deelnemer voorkwamen.