Een open-label multicenteronderzoek, met één groep, naar intracerebrale toediening van adeno-geassocieerde virale vector van serotype rh.10 als transportmiddel voor het humane N-sulfoglycosamine-sulfohydrolase (SGSH) cDNA voor de behandeling van mucopolysacharidose type IIIA (MPS IIIA)

Momenteel is er geen ziektemodificerende behandeling beschikbaar voor MPS IIIA,
alhoewel men bezig is met het verkennen van een aantal benaderingen.
De rationale van therapeutische benaderingen bij MPS is gebaseerd op de
observatie dat toediening van het ontbrekende enzym fenotypische afwijkingen in
genetisch deficiënte cellen ongedaan maakt. Hoewel verkennend onderzoek wordt
gedaan naar enzymvervangingstherapie (ERT), is deze therapie momenteel niet
beschikbaar voor MPS IIIA.
Anderzijds zijn MPS-types lang erkend als belangrijke kandidaatziekten voor
gentherapie omdat aangetoond werd dat het ontbrekende enzym mogelijk
geproduceerd en naar het organisme gedistribueerd werd door een groep van
genetisch gemodificeerde cellen.
Zo zijn in talrijke studies met diermodellen van MPS de effecten beschreven van
genetische modificatie van weefsels, waaronder beenmerg, huid, spieren, lever
en hersenen, die resulteert in de productie van een therapeutisch actief enzym.
Wanneer vectoren worden toegediend in de periferie, passeren de geproduceerde
enzymen de bloed-hersenbarrière niet. Slechts zeer hoge doses enzymen in de
circulatie resulteren mogelijk in detecteerbaar transport naar de hersenen.
Vanwege de predominante neurologische betrokkenheid bij MPS IIIA dient
toediening van de therapie aan het CZS plaats te vinden met een brede
distributie in de hersenen, om er zo voor te zorgen dat deficiënt enzym
duurzaam kan worden geproduceerd waar het 't meest nodig is.

Primair: Beoordelen van de werkzaamheid van intracerebrale toediening van
AAVrh.10SGSH-gentherapie (LYS-SAF302) bij het verbeteren of stabiliseren van de
neuro-ontwikkelingsstatus van MPS IIIA-patiënten op 24 maanden (hoofdcohort) in
vergelijking met de verwachte evolutie op basis van gegevens over het
natuurlijk beloop.
Secundair: Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van intracraniale
toediening van LYS-SAF302 en beoordelen van de effectiviteit van de behandeling
op de gedrags- en slaapstoornissen van de patiënten en op de kwaliteit van
leven voor zowel patiënten als ouders.

Het onderzoek is interventioneel, bestaat uit één groep en wordt uitgevoerd in
meerdere centra. De evolutie onder behandeling zal worden vergeleken met de
verwachte natuurlijke evolutie op basis van onderzoeken naar het natuurlijk
beloop (Shapiro et al., 2016 en de lopende Lysogene studie P3-LYS-SAF).
Tot het hoofdonderzoek worden patiënten in de leeftijd van >30 maanden
toegelaten. Het hoofdonderzoek heeft een duur van 2 jaar (analyse van primaire
en belangrijkste secundaire werkzaamheid). Een tussentijdse analyse zal één
jaar na de ingreep worden uitgevoerd. Gedurende een periode van nog eens 3 jaar
zal voor elke patiënt een uitbreidingsfase worden uitgevoerd ten behoeve van
analyse van de langetermijnwerkzaamheid, en gedurende maximaal 5 jaar na de
behandeling zal een veiligheidsbeoordeling worden uitgevoerd.
In een aanvullend onderzoek zullen ongeveer 6 MPS IIIA-patiënten worden
geincludeerd, van meer dan 6 maanden en minder dan 30 maanden oud die gedurende
5 jaar zullen worden gevolgd. Het aanvullend cohort zal afzonderlijk van het
hoofdcohort worden geanalyseerd. De initiële analyse van het aanvullend cohort
zal worden uitgevoerd wanneer alle patiënten in het aanvullend cohort de
leeftijd van 4 jaar hebben bereikt.
De behandeling zal bestaan uit rechtstreekse injecties van het
onderzoeksgeneesmiddel in beide zijden van de hersenen via beeldgeleide routes,
in één enkele neurochirurgische sessie.
Alle patiënten krijgen immunosuppressie voor tenminste 1 jaar na de operatie.
Na de ingreep zullen de veiligheid en toxiciteit worden geëvalueerd door middel
van regelmatig contact tussen de onderzoekers en de gezinnen, alsmede tijdens
persoonlijke bezoeken. Tijdens elk bezoek wordt de klinische progressie
beoordeeld en worden er bloed- en urineanalyses uitgevoerd.
Beeldvorming van de hersenen (MRI) vindt plaats bij inclusie (baseline), voor
en na de ingreep, vervolgens elke 3 maanden gedurende het eerste jaar, bij 18
en 24 maanden, daarna elk jaar gedurende maximaal 5 jaar na de behandeling. Bij
elke MRI zal liquor (cerebrospinaal vocht, CSF) worden verzameld en op
biomarkers van ziekten worden geanalyseerd.
In het geval dat hyperintensiteiten worden waargenomen op injectieplaatsen,
dienen aanvullende veiligheids-MRI's om de 3 maanden te worden uitgevoerd
totdat de beelden stabiliseren of achteruitgaan. Indien nodig zal
cerebrospinale vloeistof (CSF) worden verzameld bij gelegenheid van MRI en
geanalyseerd op ziektebiomarkers.
Neuropsychologische en gedragstesten zullen worden uitgevoerd bij baseline,
vervolgens elke 6 maanden gedurende 24 maanden, daarna elk jaar gedurende
maximaal 5 jaar na de behandeling.
De veiligheid wordt gedurende de gehele onderzoeksperiode bewaakt.

LYS-SAF302 is de adeno-geassocieerde virale vector van serotype rh.10 (AAVrh.10) als transportmiddel voor het humane N-sulfoglycosamine-sulfohydrolase (SGSH) gen (LYS-SAF302),suspensie voor injectie. Het niveau van residuale enzymactiviteit verzameld bij aanvang en het type mutatie zal de duur van de immunosuppressiebehandeling bepalen. Alle patiënten krijgen gedurende 10 dagen kortetermijn-corticosteroïden (prednisolon 1 mg/kg/dag), te beginnen op de dag vóór de ingreep, primair ter voorkoming van een immuunreactie tegen het vector-DNA. Ter voorkoming van een langdurige immuunreactie tegen de transgen-SGSH krijgen alle patiënten bovendien: • mycofenolaatmofetil, vanaf 14 dagen vóór de ingreep en gedurende 2 maanden (8 weken na de ingreep) • tacrolimus, vanaf 14 dagen vóór de ingreep en gedurende ten minste één jaar na de ingreep

Risico's van LYS-SAF302 en neurochirurgie:
Mogelijke bijwerkingen van de ingreep en de toediening van LYS-SAF302 kunnen
onder andere zijn: bloeding op de injectieplaats, weglekken van cerebrospinaal
vocht (het vocht rond de hersenen en het ruggenmerg), bacteriële infectie van
de huid, zwelling van de hersenen, ontsteking van de hersenen, risico van
motorisch defect (spieren die niet werken) of ongecontroleerde bewegingen. Als
een van deze dingen gebeurt, of als er iets onverwachts gebeurt, zal patiënt
worden behandeld voor de bijwerking door het team van neurochirurgen en door de
onderzoeker in het klinisch centrum.
Risico's die verband houden met de toediening van LYS-SAF302 tijdens een
neurochirurgische ingreep, zullen naar verwachting optreden binnen 2 weken na
de operatie.

Na de operatie hebben alle proefpersonen wittestoflaesies die zich ontwikkelden
binnen 3-6 maanden na intraparenchymale toediening van LYS-SAF302. Het patroon
van laesie-evolutie met stabilisatie bij proefpersonen met meer dan 12 maanden
follow-up is consistent met de hypothese dat hoge niveaus van expressie van
SGSH op de injectieplaats kan leiden tot disfunctie van oligodendrocyten en
astrocyten, resulterend in lokale cystische witte stof laesies. Tot op heden
zijn er geen klinische symptomen waargenomen die direct kunnen worden
toegeschreven aan de waargenomen MR-laesies. De bevindingen van de MRI lijken
zelfbeperkend zijn en zich klinisch nauwelijks manifesteren. Evolutie van de
laesies wordt volgens protocol regelmatig gevolgd door MRI.

Risico*s van anesthesie:
Bij gebruik van chloralhydraat als sedativum kunnen bijwerkingen optreden,
zoals irritatie van de maag, een opgeblazen gevoel en een overmatige
hoeveelheid gas in de maag of buik. Ook zijn er enkele meldingen geweest van
een gevoel van groot enthousiasme, allergische huidreacties, hoofdpijn en de
aanwezigheid van abnormaal grote hoeveelheden van bepaalde moleculen in de
urine die bij de afbraak van cellen worden aangemaakt. Lichte bijwerkingen van
anesthesie, zoals keelpijn, misselijkheid en overgeven, kunnen vaak optreden.
Ernstige complicaties komen zelden voor bij anesthesie. Neem contact op met de
anesthesist als u zich ergens zorgen om maakt.

Risico's van afweeronderdrukkers:
Er zullen afweeronderdrukkers (immunosuppressiva) worden voorgeschreven om het
risico van reactie op, en afwijzing van het onderzoeksgeneesmiddel te
verminderen. Deze middelen (tacrolimus, mycofenolaatmofetil en prednisolon)
hebben ook bekende bijwerkingen wanneer ze alleen of in combinatie met elkaar
worden toegediend.

Risico's van een ruggenprik en het afnemen van cerebrospinaal vocht:
Bij ongeveer 25% van de patiënten kan een ruggenprik (lumbaalpunctie) een
lichte tot ernstige hoofdpijn veroorzaken, die enkele dagen kan aanhouden.
Andere risico*s in verband met een ruggenprik zijn onder andere pijn of ongemak
op de plek waar de naald is ingebracht in het wervelkanaal. Complicaties die
veel zeldzamer zijn (bij minder dan 1% van de ruggenprikken) zijn onder andere
meningitis (een infectie van het vlies dat de wervelkolom/hersenen bedekt),
bloeding, weglekken van cerebrospinaal vocht, zenuwbeschadiging en paralyse
(verlamming).

Meestvoorkomende bijwerkingen van bloedafname:
Naast bijwerkingen kunnen bepaalde procedures uw kind pijn of ongemak bezorgen
op de plek waar de naald de huid ingaat. Er kan bijvoorbeeld kortstondige pijn
en/of een blauwe plek (hematoom) ontstaan op de plek van de prik. Ook kan een
ontsteking van een ader of, in zeer zeldzame gevallen, een bloedstolsel
(veneuze trombose) niet helemaal worden uitgesloten. Deze risico's worden zo
laag mogelijk gehouden doordat wij alleen gekwalificeerd personeel bloed laten
prikken. Soms wordt er bloed afgenomen terwijl patiënt onder algehele verdoving
is.

Meestvoorkomende bijwerkingen van MRI-scans:
In zeer zeldzame gevallen kregen patiënten bijwerkingen van het contrastmiddel
dat werd gebruikt voor het maken van beelden van de hersenen (MRI-scans);
enkele van deze bijwerkingen waren misselijkheid, hoofdpijn en pijn op de
injectieplaats. Zeer zelden kregen patiënten een allergische reactie op het
contrastmiddel, zoals galbulten, jeukende ogen of andere reacties.
Vanwege de experimentele aard van dit onderzoek kan het zijn dat er andere
risico*s zijn die op dit moment nog niet bekend zijn.


Het algehele voordeel dat wordt verwacht is het voorkomen, stabiliseren of
mogelijk verbeteren van de symptomen van de ziekte. Verbetering in gedrag van
patiënt als gevolg van deze therapeutische procedure kan ook worden verwacht.
Naar verwachting hebben de meeste voordelen invloed op het centraal
zenuwstelsel.

Ander collectieve voordeel is het vergroten van de kennis over MPS IIIA en dit
soort behandeling. De voorgestelde studie zou moeten bevestigen dat gentherapie
een benadering is voor het behandelen van MPS IIIA. Het is hoogstwaarschijnlijk
dat bewijs van verdraagbaarheid en veiligheid ook van belang is voor andere
ziektes met betrekking tot het centraal zenuwstelsel, zoals bijvoorbeeld
soortgelijke ziektes die zich kenmerken door achteruitgang van de hersenfunctie
als gevolg van abnormale ophoping van verschillende giftige materialen in
lichaamscellen.
Omdat mensen verschillend reageren op therapieën én omdat het onderzoeksmiddel
experimenteel is, kan niemand vooraf voorspellen of patiënt voordeel zal hebben
van de therapie.