Een prospectieve, multicenter, fase II-studie van behandeling van chronische lymfatische leukemie met venetoclax en acalabrutinib bij terugkeer van de ziekte na eerdere behandeling met venetoclax in combinatie met immuuntherapie

• Gedocumenteerde CLL of SLL die behandeling vereist volgens IWCLL-criteria na
ten minste (klinische) partiële respons als beste respons na de volgende
initiële onderzoeksbehandeling: venetoclax-rituximab in HOVON 140 / GAIA of
venetoclax-obinutuzumab in HOVON 139 / GIVE of HOVON 140 / GAIA
• WHO / ECOG-performancestatus 0-3, fase 3 alleen indien toe te schrijven aan
CLL
• Leeftijd minstens 18 jaar;
• Adequate BM-functie gedefinieerd als:
- Hemoglobine> 5 mmol / l of Hb> 8 g **/ dL
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC)> 0,75 x 109 / L (750 / µL), tenzij
rechtstreeks toe te schrijven aan CLL-infiltratie van BM, bewezen door
BM-biopsie
- aantal bloedplaatjes> 30 x 109 / L (30.000 / µL) zonder transfusie en
ongeacht of dit te wijten is aan CLL-infiltratie in BM
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) (MDRD) of geschatte
creatinineklaring (CrCl) >= 30 ml / min (Cockcroft-Gault)
Let op: als eGFR of CrCl <50 ml / min is, moet de patiënt als een hoog risico
voor TLS worden beschouwd
• Adequate leverfunctie:
- ASAT en ALAT <= 3,0 x bovengrens van normaal (ULN)
- Bilirubine <=1,5 **x ULN (tenzij de stijging van bilirubine te wijten is aan
het syndroom van Gilbert of van niet-hepatische oorsprong);
• Protrombinetijd (PT) / Internationale normale verhouding (INR) <1,5 x ULN en
geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) <1,5 x ULN;
• Negatieve serologische tests voor hepatitis B-virus (HBV) (Hepatitis
B-oppervlakteantigeen (HBsAg) negatief en hepatitis B-kernantilichaam
(anti-HBc) negatief) en hepatitis C-virus (hepatitis C-antilichaam). Patiënten
die positief zijn voor anti-HBc of hepatitis C-antilichaam kunnen worden
geïncludeerd als ze binnen 6 weken voor registratie een negatieve PCR hebben.
Degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten.
Let op: voor patiënten die positief zijn voor anti-HBc moet HBV-DNA-PCR elke
maand worden herhaald tot 12 maanden na de laatste dosis studiebehandeling.
• De patiënt kan en wil zich houden aan het studiebezoekschema en andere
protocolvereisten
• Patiënt kan geïnformeerde toestemming geven
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming

• Elke eerdere therapie met BTK-remmer
• Eerdere behandeling met venetoclax anders dan de eerste lijn
• Andere therapie met uitzondering van chemo- / immunotherapie die ook is
toegestaan **na relapse na eerstelijns venetoclax
• Transformatie van CLL ( Richters transformatie);
• Patiënt met een geschiedenis van bevestigde progressieve multifocale
leuko-encefalopathie (PML).
• Maligniteiten anders dan CLL die momenteel systemische therapie vereisen of
die niet eerder behandeld zijn met curatieve intentie of tekenen van progressie
vertonen na curatieve behandeling;
• Bekende allergie voor xanthine-oxidaseremmers en / of rasburicase;
• Geschiedenis van medicijnspecifieke overgevoeligheid of anafylaxie voor een
onderzoeksgeneesmiddel (inclusief actieve producten of hulpstofcomponenten);
• Actieve bloeding of geschiedenis van bloedingsziekten (bijv. hemofilie of de
ziekte van von Willebrand);
• Actieve schimmel-, bacteriële en / of virale infectie die systemische
therapie vereist;
Let op: zowel actieve gecontroleerde als chronische / recidiverende infecties
lopen het risico op reactivering / infectie tijdens de behandeling;
• Gelijktijdige ernstige en / of ongecontroleerde medische aandoening (bijv.
ongecontroleerde: infectie, auto-immuunhemolyse, immuuntrombocytopenie,
diabetes, hypertensie, hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie enz.);
• Patiënt bekend als hiv-positief;
• Patiënt die behandeling nodig heeft met een sterke cytochroom P450 (CYP)
3A-remmer / inducer
of antistollingstherapie met warfarine of fenoprocoumon of andere vitamine K
antagonisten;
Let op: Patiënten die worden behandeld met DOAC's apixaban, edoxaban of
rivaroxaban kunnen worden geincludeerd, maar moeten goed worden geïnformeerd
over het mogelijke risico op bloedingen bij behandeling met acalabrutinib.
• Geschiedenis van een beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden
voorafgaand aan de registratie;
• Ernstige hart- en vaatziekten (aritmieën die chronische behandeling vereisen,
congestief
hartfalen of symptomatische ischemische hartziekte, myocardinfarct binnen 6
maanden) (CTCAE graad III-IV);
• Ernstige longdisfunctie (CTCAE graad III-IV);
• Ernstige neurologische of psychiatrische ziekte (CTCAE graad III-IV);
• Patiënt die moeite heeft met orale medicatie of deze niet kan doorslikken, of
een significante maag-darmaandoening heeft die de absorptie van orale medicatie
zou beperken;
• Vaccinatie met levende vaccins binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie;
• Gebruik van een ander experimenteel medicijn of therapie binnen 28 dagen
voorafgaand aan registratie
• Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie;
• Steroïde therapie binnen 10 dagen voorafgaand aan registratie, met
uitzondering van geïnhaleerde steroïden voor astma, topische steroïden,
steroïden tot 20 mg of dosisequivalenten prednisolon per dag om
auto-immuunfenomenen te beheersen, of vervangende / stress-corticosteroïden;
• Zwangere vrouwen en moeders die borstvoeding geven.
• Vruchtbare mannen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd tenzij: (1)
chirurgisch steriel of >= 2 jaar na het begin van de menopauze; (2) bereid om
een **zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, tijdens de
studiebehandeling en gedurende 30 dagen na afloop van behandeling;
• Huidige deelname aan andere klinisch onderzoek (anders dan follow-up HOVON139
/ HOVON140);
• Elke psychologische, familiale, sociologische en geografische toestand die
mogelijk belemmert
naleving van het studieprotocol en follow-up schema.