De primaire doelstelling van deze studie is om het aandeel van proefpersonen met warme-antilichaam auto-immuun hemolytische anemie(wAIHA) te vergelijken bij proefpersonen die een duurzame hemoglobinerespons bereiken tussen de fostamatinib- en…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hematologische aandoeningen NEG
- Auto-immuunziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid is het bereiken van een duurzame
hemoglobinerespons (Ja/Nee) gedefinieerd als bereiken van een hemoglobineniveau
van 10 g/dl met een stijging van het hemoglobinegehalte ten
opzichte van de baselinewaarde van * 2 g/dl
gedurende 3 opeenvolgende beschikbare bezoeken tijdens de 24 weken
behandelingsperiode, waarin hemoglobinemetingen die voor deze
definitie in aanmerking kwamen, plaatsvonden buiten een uitsluitingsperiode
voor een noodbehandelingsbezoek.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten voor werkzaamheid:
De secundaire eindpunten binnen de 24 weken van behandeling zijn:
* Hemoglobinerespons op minstens 1 visite (Ja/Nee)
* Bereiken van een verandering ten opzichte van de baselinewaarde in
hemoglobinelevels van 2 g / dl of meer (Ja / Nee)
* Verandering in hemoglobinewaarde van baseline tot het einde van de
behandeling (week 14 tot week 24)
* Gebruik van toegestane noodmedicatie na week 4 (Ja / Nee)
* Verandering van baseline tot Week 24 in FACIT-F
Extra werkzaamheid zal worden geëvalueerd en gedetailleerd in het SAP.
Eindpunten voor de veiligheid:
De volgende veiligheidseindpunten zullen gevalueerd worden:
* Incidentie en ernst van de tijdens behandeling optredende bijwerkingen (TEAEs)
* Incidentie en ernst van TEAE*s van belang
* verandering ten opzichte van de baseline voor een
geselecteerdelaboratoriumwaarden in de loop van de tijd (d.w.z. hematologie,
chemie)
* Verandering ten opzichte van de baseline in bloed druk in de loop van de tijd
* Verandering van de baseline van absoluute neutrofielen aantal (ANC) in de
loop van de tijd
* Verandering ten opzichte van de baselinewaarde in leverfunctietesten (dwz
alanineaminotransferase [ALT], aspartaataminotransferase
[AST]), totaal bilirubine, direct en indirect bilirubine) in de loop van de
tijd.
Farmacokinetische eindpunten:
Plasmaconcentratie van het actieve bestanddeel van fostamatinib, (R406), ten
opzichte van de datum en tijd van de laatste dosis
onderzoeksgeneesmiddel, in week 2, 4, 12 en 18 van de behandelingsperiode
Achtergrond van het onderzoek
Auto-immuun hemolytische anemie (AIHA) is een verworven aandoening die zich
manifesteert door autoantilichamen gemedieerde vernietiging van de rode
bloedcellen (RBC). De geschatte incidentie is 0.8-3 op 100,000/jaar met een
sterftecijfer van 11%. AIHA is onderverdeeld in warm of koud, ongeveer 80% van
de gevallen zijn warme AIHA, en kunnen primair of secundair zijn aan een
onderliggende ziekte zoals auto-immuunziekte, 20%, lymfoproliferatieve
aandoening, 20%, of infecties en tumors.
De diagnose van AIHA wordt meestal gesteld wanneer hemolyse wordt geassocieerd
met een positieve directe antiglobulinetest (DAT), wat aangeeft dat RBC
autoantilichamen en/of complement-eiwitten aan rode bloedcellen zijn gebonden.
Aanvullende afwijkingen omvatten een verlaagd haptoglobine gehalte in serum,
een verhoogd indirect bilirubine en een verhoogde lactaatdehydrogenase (LDH).
De eerstelijnsbehandeling van AIHA bestaat meestal uit steroïden. Tot 85% van
de patienten zal hierop reageren, maar minder dan 20% van de patienten zal
genezen. Splenectomie is traditioneel de tweedelijnsbehandeling bij uitstek
voor deze ziekte, met langdurige respons bij 60-70% van de patienten. Andere
therapeutische behandelingen die kunnen worden gebruikt, na het falen van de
eerstelijnsbehandeling zijn rituximab, IVIg, cyclosporine, mycofenolaatmofetil,
azathioprine en cyclofosfamide. De beschikbaarheid van deze alternatieve
therapieën heeft de rol van splenectomie als voorkeurs tweedelijnsbehandeling
in vraag gesteld.
Fc-receptor * (FcR*) signalering in monocyten en macrofagen speelt een
belangrijke rol bij de initiate en verspreiding van auto-immuunresponsen. De
activerende FcR* is geassocieerd met een signalerende subeenheid, de FcR*-keten
genoemd, waarvan de fosforylering na receptoractivatie resulteert in de
rekrutering en activering van milt tyrosinekinase (Syk). Syk is een belangrijk
onderdeel van het signaleringssysteem van geactiveerde Fc-receptoren, evenals
de B-celreceptor (BCR).
Aggregatie van de Fc-receptors, geïnduceerd door antilichaam-antigeencomplexen,
kan een groot aantal cellulaire functies activeren (waaronder degranulatie,
arachidonzuurmetabolisme, antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiteit,
fagocytose en cytokinesecretie), afhankelijk van het celtype, en leidt tot
weefselschade en de verspreiding van ontstekingsreacties. FcR* is betrokken bij
de immuunvernietiging van RBC*s. Er wordt aangenomen dat een versnelde klaring
van circulerende IgG-gecoate RBC*s via FcR-dragende macrofagen in de milt en
lever een pathogeen mechanisme is in AIHA. Fostamatinib (R788) is de prodrug
van R940406 (R406), een krachtige en relatief selective remmer van Syk en
bijgevolg van de FcR- en BCR-signaalroutes.
R406 remt Syk- en FcR-signalering bij concentraties die over het algemeen
worden bereikt met fostamatinib-doses van 100-150 mg tweemaal daags (b.i.d.) en
hoger, en niet-klinische gegevens hebben zijn activiteit in AIHA bevestigd.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling van deze studie is om het aandeel van proefpersonen
met warme-antilichaam auto-immuun hemolytische anemie
(wAIHA) te vergelijken bij proefpersonen die een duurzame hemoglobinerespons
bereiken tussen de fostamatinib- en placebogroep.
* De secundaire doelstellingen van deze studie zijn:
o Om het aandeel proefpersonen met een hemoglobinerespons bij ten minste één
bezoek te vergelijken tussen de fostamatinib- en
placebogroep
o Om het aandeel proefpersonen te vergelijken dat een verandering ten opzichte
van de baselinewaarde in hemoglobinegehalte van * 2 g / dl
bereikt tussen de fostamatinib- en de placebogroep.
o Om de verandering in hemoglobinewaarde van baseline tot het einde van de
behandeling tussen de fostamatinib- en placebogroep te vergelijken.
o Om het aandeel proefpersonen dat na week 4 toegestane noodmedicatie
gebruikte, te vergelijken tussen de fostamatinib- en placebogroepen.
o Om de verandering van baseline tot tot Week 24 in Functionele assessment van
chronische ziektetherapie-Versmoeiheidsschaal (FACIT-F) te vergelijken
* Het veiligheidsdoel is om de veiligheid van fostamatinib te beoordelen bij
proefpersonen met wAIHA.
* Aanvullende werkzaamheids- en farmaco-economische doelstellingen zullen de
fostamatinib- en placebogroepen vergelijken voor de
eindpunten: zie sectie 4.5.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde,
multicentrische fase 3-studie met parallelle groepen om de werkzaamheid van 24
weken behandeling met fostamatinib (R935788) versus placebo te onderzoeken voor
het bereiken van een duurzame hemoglobinerespons bij proefpersonen met wAIHA
bij wie minstens één voorafgaand behandelingsregime faalde. Na geschikt te zijn
bevonden voor de studie zullen ongeveer 90 patiënten in een 1:1-verhouding
worden gerandomiseerd naar 1 van de 2 behandelingsgroepen: fostamatinib 100 mg
oraal (PO), tweemaal daags (b.i.d.) of overeenstemmende placebo. De
proefpersonen zullen de studiemedicatie *s morgens en *s avonds zelf innemen
gedurende de hele behandelingsperiode van 24 weken. De randomisatie zal worden
gestratificeerd volgens gelijktijdig gebruik van steroïden bij de baseline (*
20 mg en < 20 mg per dag) en volgens ernst van de anemie bij de screening
(baseline hemoglobine < 9 versus * 9 g/dl).
Vanaf week 4 zal de initiële dosis fostamatinib 100 mg PO b.i.d. of
overeenstemmende placebo worden verhoogd tot fostamatinib 150 mg PO b.i.d. of
een overeenstemmende placebo als de proefpersonen naar het oordeel van de
onderzoeker het onderzoeksgeneesmiddel naar behoren hebben verdragen. De dosis
kan op elk moment worden verlaagd tot de laagste dosis fostamatinib van 100 mg
PO eenmaal per dag (q.d.) of overeenstemmende placebo als dosisbeperkende
bijwerkingen worden waargenomen en dit volgens de tabel voor dosisaanpassing
hieronder.
Dosisaanpassing
Startdosis Dosisniveau -1 Dosisniveau -2
Dosisniveau -3 Dosisniveau -4
100 mg PO b.i.d. 150 mg PO q.d. 100 mg PO q.d.
stopzetten ----
150 mg PO b.i.d. 100 mg PO b.i.d. 150 mg PO q.d. 100 mg PO q.d.
stopzetten
In de loop van de studie zullen de proefpersonen naar verwachting ongeveer 15
keer het ziekenhuis bezoeken. Bij elk bezoek worden veiligheidsbeoordelingen
uitgevoerd en hemoglobinewaarden bepaald om de veiligheid en werkzaamheid van
het onderzoeksgeneesmiddel (fostamatinib of placebo) te evalueren en om te
bepalen of een dosisaanpassing nodig is. De klinische studie zal beëindigd
worden wanneer de laatste proefpersoon zijn laatste week-24 bezoek heeft
afgelegd, afhankelijk van wat later is.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Alle patiënten ondergaan de volgende interventies: - ECG - Vitale parameters en lichamelijk onderzoek - Urine collectie - Zwangerschapstest (bij vrouwen die vruchtbaar zijn) - Bloedafnames voor veiligheid (hematologie en scheikunde) - Bloedafnames voor PK - Bloedafnames voor Biomerkers (optioneel) - Vragenlijsten
Inschatting van belasting en risico
Niet-klinische gegevens ondersteunen het potentiële voordeel van fostamatinib,
een SYK-remmer, in warme AIHA (wAIHA). SYK speelt een centrale rol in de FcR*-
dragende macrofaagklaring van circulerende IgG-gecoate RBC*s, waarvan wordt
aangenomen dat het een pathogeen mechanisme is in AIHA (paragraaf 3.1). (2)
Toediening van Fostamatinib in een diermodel van wAIHA toonde bescherming tegen
bloedarmoede.
Zoals beschreven in sectie 3.4 van protocol v5.0 (blz. 25) toonde een
tussentijdse gegevensafsluiting van het open label fase 2-onderzoek ter
beoordeling van fostamatinib bij de behandeling van wAIHA-patiëten die ten
minste één voorafgaande behandeling hadden gefaald, aan dat 8/17 proefpersonen
(47%) in de evalueerbare populatie voor werkzaamheid een respons vertoonde
tijdens de evaluatieperiode van 24 weken (ondergrens van het exacte
betrouwbaarheidsinterval van 95% is 23%); een extra proefpersoon voldeed aan de
responscriteria in de verlengingsperiode (na 24 weken doseren) voor een totale
respons van 53% (9/17) op fostamatinib (ondergrens van het exacte 95%
betrouwbaarheidsinterval is 31%). Uit voorlopige gegevens blijkt dus dat
wAIHA-patiënten die ten minste één voorafgaande behandeling hebben gefaald baat
kunnen hebben met fostamatinib.
De risico*s van fostamatinib zijn gekenmerkt en consistent overheen programma*s
met gezonde proefpersonen, en patiënten met ITP, reumatoïde artritis (RA),
maligniteiten, IgA-nefropathie en wAIHA (see de Investigator*s Brochure). De
meest voorkomende bijwerkingen gerelateerd aan fostamatinib zijn onder meer
effecten op de bloeddruk, verhoging van de levertransaminase,
gastro-intestinale klachten (vooral diarree) en neutrofieltelling. Deze
bijwerkingen zijn meestal mild tot matig van intensiteit. Ze zijn omkeerbaar en
beheersbaar met passende veiligheidscontrole, medische interventie en soms
dosisreductie, onderbreking of stopzetting van fostamatinib. De
veiligheidsresultaten van de fase 2 wAIHA tussentijdse gegevensafsluiting
(beschreven in paragraaf 3.6.1 van protocol v5.0 (blz 26)) zijn consistent met
die in de volledige veiligheidsdatabase van fostamatinib. Ernstige bijwerkingen
in het fase 2-wAIHA-onderzoek waren vaak gerelateerd aan de onderliggende
ziekte of de behandeling en complicaties. Geen van deze ernstige bijwerkingen
werd door onderzoekers beoordeeld als gerelateerd aan fostamatinib.
Kortom, het potentiële voordeel van de behandeling met fostamatinib bij
wAIHA-patiënten weegt zwaarder dan de risico*s en ondersteunt het uitvoeren van
een fase 3-onderzoek bij deze indicatie.
Publiek
Veterans Boulevard 1180
South San Francisco CA 94080
US
Wetenschappelijk
Veterans Boulevard 1180
South San Francisco CA 94080
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. De proefpersoon moet bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde
toestemming te geven door een door een institutionele beoordelingsraad
(institutional review board, IRB) goedgekeurd formulier voor geïnformeerde
toestemming te ondertekenen voordat eender welke studiespecifieke procedures
worden uitgevoerd.
2. De proefpersoon moet een diagnose hebben van primaire of secundaire wAIHA
zoals gedocumenteerd door een positieve directe antiglobulinetest (DAT)
specifiek voor anti-IgG of anti-IgA. De geschiktheid kan gebaseerd zijn op een
eerdere DAT die binnen 12 maanden voor het screeningbezoek van een lokaal
laboratorium is verkregen, op voorwaarde dat de specifieke IgG- of
IgA-positiviteit is gedocumenteerd; anders zal deze test bij de screening door
een centraal laboratorium worden uitgevoerd.
3. Heeft ten minste één eerdere wAIHA-behandeling gehad die faalde of die niet
werd verdragen, bijv. steroïden, rituximab, azathioprine, cyclofosfamide,
cyclosporine, mycofenolaatmofetil (MMF), danazol, vincristine, ESA of
splenectomie (folaat, ijzer of andere supplementen voldoen niet aan dit
criterium).
4. Heeft haptoglobine < ondergrens van de normaalwaarde (lower limit of normal,
LLN) of totaal bilirubine > bovengrens van de normaalwaarde (upper limit of
normal, ULN) of lactaatdehydrogenase (LDH) > ULN.
5. Bij de screening moet het hemoglobineniveau van de patiënt * 9 g/dl zijn
OF
Als de hemoglobinewaarde > 9 g/dl en < 10 g/dl is, moet de proefpersoon een
toegestane wAIHA-behandeling krijgen (zie de tabel met de toegestane
behandelingen voor AIHA) EN moet de proefpersoon gedocumenteerde symptomen
hebben die gerelateerd zijn aan anemie (bijv. zwakte, duizeligheid,
vermoeidheid, kortademigheid, pijn op de borst).
6. Man of vrouw van minstens 18 jaar bij de screening.
7. Karnofsky performancestatus (KPS) * 70.
8. De gelijktijdige behandeling van de proefpersoon voor wAIHA kan bestaan uit
niet meer dan twee van de volgende middelen: azathioprine, steroïden, ESA*s,
mycofenolaatmofetil, dapson of danazol in een stabiele dosis, zoals
gedefinieerd in de tabel met de toegestane behandelingen voor AIHA. De
proefpersoon heeft geen niet-toegestane behandelingen genomen in de intervallen
gedefinieerd door het protocol.
9. Vrouwelijke proefpersonen moeten minstens 1 jaar in de menopauze zijn of
chirurgisch gesteriliseerd zijn; of, indien vruchtbaar, niet zwanger zijn of
borstvoeding geven en moeten ermee akkoord gaan om een zeer effectieve
anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de hele duur van de studie en
gedurende 30 dagen na de laatste dosis. Aanvaardbare anticonceptiemethoden
worden gedefinieerd als: hormonale anticonceptie (pil, injectie of implantaat)
die consistent werd gebruikt gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan de
screening, een spiraaltje of hormoonspiraaltje of echte onthouding (dat wil
zeggen onthouding die overeenstemt met de voorkeur en gebruikelijke levensstijl
van de proefpersoon.)
10. De proefpersoon heeft, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen om
de aard van de studie en de gevaren van deelname te begrijpen en om op
bevredigende wijze met de onderzoeker te communiceren.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Proefpersoon met andere typen AIHA (bijv. koude-antilichaam-AIHA,
koude-agglutininesyndroom, gemengd type AIHA of paroxismale
koude-hemoglobinurie).
2. De proefpersoon heeft AIHA secundair aan een auto-immuunziekte, waaronder
systemische lupus erythematosus (SLE) of lymfoïde maligniteit als de
onderliggende ziekte niet stabiel is of met de huidige behandeling niet goed
wordt gecontroleerd, volgens het medisch oordeel van de onderzoeker.
3. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van of een actieve, klinisch
significante, cardiovasculaire, respiratoire, gastro-intestinale, renale,
hepatische, neurologische, psychiatrische, musculoskeletale, urogenitale,
dermatologische of andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de
uitvoering van de studie of de absorptie, metabolisme of uitscheiding van het
onderzoeksgeneesmiddel kan beïnvloeden.
4. De proefpersoon heeft ongecontroleerde of slecht gecontroleerde hypertensie,
gedefinieerd als systolische bloeddruk * 135 mmHg of diastolische bloeddruk *
85 mmHg, ongeacht of de persoon een bloeddrukverlagende behandeling krijgt.
5. De proefpersoon heeft één of meer van de volgende afwijkende
laboratoriumresultaten bij de screening: aantal neutrofielen < 1.000/*l of
aantal bloedplaatjes < 30.000/*l, tenzij te wijten aan het Evans-syndroom;
transaminasewaarden (d.w.z. alanine-aminotransferase [ALT] of
aspartaataminotransferase [AST]) > 1,5 x ULN.
6. Heeft een gedocumenteerde HIV infectie of actieve hepatitis-B- of
hepatitis-C-infectie of een hiv-infectie.
7. De proefpersoon is momenteel geregistreerd in een studie naar een
experimenteel geneesmiddel of hulpmiddel, of heeft een experimenteel
geneesmiddel of hulpmiddel gebruikt binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden
(welke het langste is) voorafgaand aan dag 1.
8. De proefpersoon kan naar het oordeel van de onderzoeker mogelijk niet
volledig voldoen aan de studievereisten.
9. De proefpersoon werd eerder behandeld met fostamatinib voor eender welke
indicatie.
10. De proefpersoon heeft een gekende allergie en/of gevoeligheid voor het
onderzoeksproduct of zijn bestanddelen.
11. De proefpersoon heeft in de afgelopen 4 weken een splenectomie gehad.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-004774-97-NL |
| CCMO | NL69121.018.19 |