PAtienten tijdig informeren over vruchtbaaRheid en de veiligheid van Eierstok weefseL invriezen als vruchtbaarheidsparende behandeling in een nationaal kinderoncologie centrum

Kinderkanker heeft met de huidige behandelmogelijkheden een excellente
overleving. Hierdoor is er steeds meer aandacht voor de korte en lange termijn
gevolgen na kanker op de algemene gezondheid en kwaliteit van leven. De
kinderen die kanker hebben gehad en hun families vinden verminderde
vruchtbaarheid één van de belangrijkste gevolgen die op kunnen treden na
kankerbehandeling. Afhankelijk van het type kankerbehandeling kan de
eicelvoorraad aangetast worden, waardoor een deel van de meisjes direct of op
jonge leeftijd onvruchtbaar kan worden. Momenteel ligt de nadruk bij een nieuwe
diagnose kinderkanker op een optimaal en snel diagnostisch proces, zodat de
behandeling zo snel mogelijk gestart kan worden. Tijdens dit proces in de
kinderkanker zorg heeft het informeren van het meisje en haar familie over
toxiciteit van de behandeling,waaronder potentiële gonadale schade, vóór start
van de behandeling helaas niet altijd de hoogste prioriteit.

Dit moet snel veranderen gezien patiënten en ouders voordeel ondervinden als ze
weten dat het risico laag is. Dit kan een opluchting zijn. Anderzijds bij een
hoog risico op onvruchtbaarheid kan de patiënt op tijd naar een
fertiliteitsexpert verwezen worden, waar indien geadviseerd
fertiliteitspreservatie kan worden uitgevoerd voor toekomstig gebruik, bij
voorkeur voor de gonadotoxische behandeling gestart is. Uiteraard wordt er
rekening gehouden met de mogelijke gevolgen van uitstellen van de
kankerbehandeling en wordt beoordeeld of de voordelen van uitstel opwegen tegen
de risico's. Een standaard infrastructuur is nodig om alle meisjes met
kinderkanker te kunnen identificeren, triëren, informeren en indien nodig
counselen en preservatie aanbieden. Daarom heeft het Prinses Maxima Centrum
hiervoor een zorgplan fertiliteit ontwikkeld.

Preservatiemogelijkheden zoals oophoropexie en oocyte vitrificatie zijn
standaard zorg, maar voor veel patiënten geen geschikte optie voor preservatie.
Recentelijk zijn er preservatiemethoden, zoals ovarium weefsel cryopreservatie
(OTC), beschikbaar gekomen voor kinderen, die een hoog risico hebben op
gonadale schade. Momenteel is OTC voor prepuberale meisjes met kanker de enige
manier om in de toekomst een biologisch-eigen kind te krijgen, door het
gepreserveerde ovariële weefsel te gebruiken voor auto-transplantatie. OTC is
wereldwijd al meer dan 1000 keer bij kinderen uitgevoerd zonder ernstige
complicaties, waarvan 298 kinderen jonger dan 13 jaar waren. Er is echter nog
weinig ervaring met autotransplantatie van ovariumweefsel na OTC op
kinderleeftijd. Uitkomsten, effectiviteit en veiligheidsdata in grote cohorten
zijn nog niet gepubliceerd. Daarnaast zijn er 200 kinderen geboren na
autotransplantatie van OTC-materiaal geoogst in postpuberale vrouwen. Bij 16
meisjes is pre- of peripuberaal ingevroren ovariumweefsel teruggeplaatst met
het doel om vruchtbaarheid te herstellen. Dit heeft geleidt tot 11
zwangerschappen en 9 levend geboren kinderen. De veiligheid van de
OTC-procedure bij volwassen vrouwen en kinderen is nu aangetoond en we bieden
de OTC behandeling aan als standaard zorg in het Prinses Máxima centrum. Er
bestaan nog wel enkele uitdagingen rondom het terugplaatsen van ovariumweefsel,
zoals infiltratie van tumorcellen in het geoogste ovarium, verlies van
primordiale follikels in de neovascularisatie fase na de transplantatie en het
optimaliseren van mogelijkheden om oocyten in de medulla in de toekomst te
gebruiken, inclusief in vitro maturatie van immature follikels voor het
invriezen. In het verleden werd medulla weefsel niet gepreserveerd voor gebruik
in de toekomst. Het kan echter wel gebruikt worden om minimal residual disease
(MRD) in het ovarium te detecteren en om maturatie technieken te ontwikkelen.

Er bestaat een gap of knowledge op het gebied van ervaringen van ouders en
kinderen over fertiliteitszorg en evaluatie van OTC als fertiliteitspreservatie
in een nationaal cohort. Deze studie wil deze vragen beantwoorden.

Voor dit onderzoek worden patiënten in 3 prospectieve cohorten geincludeerd
(cohort A, B en C) en 1 retrospectief cohort (cohort 0).

Cohort A:
Primaire doel van cohort A is om aan te tonen dat door een standaard
infrastructuur te implementeren, alle meisjes met een nieuwe diagnose kanker of
relaps geïnformeerd kunnen worden over hun specifieke risico op
onvruchtbaarheid door de behandeling door een fertiliteits coordinator voor de
start van gonadotoxische behandeling.
Secundaire doelen zijn:
- beschrijven van de impact van het ontvangen van de fertilteitsinformatie
snel na diagnose,
- de invloed bepalen van diagnose en behandeling op de gonadale reserve,
gemeten door anti-müllerian hormone (AMH), follicle-stimulating hormone (FSH),
estradiol en luteinizing hormone (LH) levels en menstruele cyclus (secondaire
amenorrhoe) bij diagnose en einde therapie.

Cohort B
Primaire doel van cohort B is om counseling door een fertiliteitsexpert aan te
bieden aan meisjes met een intermediate tot hoog risico op onvruchtbaarheid
door de behandeling. Risicoinschatting wordt klinische geëvalueerd aan de hand
van de Edinburgh criteria en cyclophosphamide equivalent dose (CED).
Secundaire doelen zijn:
- de reden om wel of niet voor OTC te kiezen,
- kwalitatief beschrijven van de impact van het ontvangen van de
fertilteitscounseling snel na diagnose.
- de invloed bepalen van diagnose en behandeling op de gonadale reserve,
gemeten door anti-müllerian hormone (AMH), follicle-stimulating hormone (FSH),
estradiol en luteinizing hormone (LH) levels en menstruele cyclus (secondaire
amenorrhoe) bij diagnose, einde therapie en 1 jaar na einde therapie.

Cohort C
Primaire doel van cohort C is om veiligheidsdata met betrekking tot
chirurgische complicaties te verzamelen over OTC in een nationaal
kinderoncologische populatie binnen 1 maand na de operatie.
Secundaire doelen zijn:
- het aantal OTC's en de patiënt karakteristieken van deze groep te beschrijven,
- de invloed bepalen van OTC op de gonadale reserve, gemeten door
anti-müllerian hormone (AMH), follicle-stimulating hormone (FSH), estradiol en
luteinizing hormone (LH) levels en menstruele cyclus (secondaire amenorrhoe),
- al het restmateriaal biobanken na prepareren van het ovarium weefsel voor
klinisch-bruikbaar-cryopreservatie (medulla en tuba weefsel),
- voor wetenschappelijk onderzoek tot 15% van het geoogste ovarium weefsel
biobanken.
Het onderzoek op de 15% en het restmateriaal is gefocust op de veiligheid en
effectiviteit van het toekomstig gebruik van het weefsel en kan omvatten, maar
is niet beperkt tot identificatie van aanwezigheid van MRD in het ovarium
weefsel (Supplemental table S1 van het protocol), de aanwezigheid van
follikels in de verschillende stadia in het medulla weefsel, de viability van
de kiemcellen en het exploreren van de ex vivo maturatie technieken van
follikels in medulla en cortex.
- Check MRD. Supplemental table S1 beschrijft de momenteel beschikbare targets
en onderzoeken of MRD aanwezigheid in de cortex ook aanwezig is in de medulla.
- Het aantal follikels in de verschillende stadia in het geoogste ovariele
weefsel in de cortex en medulla.
- om optimale tools te ontwikkeling om oocyten te identificeren en
kweken/ontwikkelen in en uit dit weefsel om de succeskans te vergroten van
autologe transplantatie in de toekomst als onvruchtbaarheid duidelijk geworden
is.
- om inzicht te verkrijgen in het moleculaire/(epi)genetische profiel van
oocyten en ondersteunende cellen, voor en na kweek in vitro om de meest
optimale en veilige standard operation protocol te ontwikkeling voor oocyt
isolatie en in vitro maturatie en optimale omstandigheden te ontwikkelen waarin
oocyten zich kunnen ontwikkelen.

Cohort 0
Primaire doel van cohort 0 is om de fertiliteitszorg te evalueren sinds de
opening van het Maxima in 2015 door het aantal geïnformeerde en niet
geïnformeerde patiënten te documenteren.
Secundaire doelen zijn:
- karakteristieken beschrijven van de patiënten die wel en niet geïnformeerd
zijn.
- de reden om wel of niet voor OTC te kiezen in de gecounselde subgroep sinds
2015,
- kwalitatief beschrijven van de impact van het ontvangen van de
fertilteitscounseling in de gecounselde subgroep sinds 2015.

De PAREL studie is een observationele studie met een retrospectief cohort en 3
prospectieve cohorten met een prospectief longitudinaal observationeel
registratie studie design.

Voor patiënten in cohort A, B, C en de gecounselde subset van 0 is de belasting
en het risico laag. Cohort A ontvangt alleen de standaard behandeling. Bloed
(voor LH, FSH, estradiol en AMH levels) wordt afgenomen bij alle meisjes in
cohort B en C 1 jaar na einde van de behandeling, en bij de meisjes die OTC
ondergaan wordt het liefst 27 uur na de operatie aanvullend lab afgenomen (bij
de individuele patient kan hiervan worden afgeweken). Indien mogelijk worden
deze labafnames gecombineerd met labafnames voor de zorg en indien een lijn is
aangeprikt via de centrale lijn om het aantal prikmomenten te beperken voor de
studie. Ouders en kinderen in cohort B en de gecounselde subset van 0 worden
gevraagd een vragenlijst in te vullen over motivatie om wel of niet voor
preservatie te kiezen en de fertiliteitsinformatie en counseling 1 - 2 maanden
(range 1-6maanden) na het counselingsgesprek met de fertiliteitsgynaecoloog (In
het geval van de gecounselde subset van 0 is dit later). Gegevens over
menstruatie, gewicht en algemene gezondheid wordt verzameld op deze momenten
tijdens een regulier poliklinisch bezoek.

Voordelen voor patiënten die de standard of care fertiliteitszorg ontvangen
zijn een beter begrip van en betere informatie over vruchtbaarheid en het
risico op gonadale schade. Door begrip over het effect van kankerbehandeling op
fertiliteit kan mogelijk de kwaliteit van leven verbeteren tijdens en na de
behandeling. Dit onderzoek wil de vruchtbaarheidszorg evalueren en een ander
voordeel kan zijn dat ouders en kinderen kunnen bijdragen om de
vruchtbaarheidszorg voor toekomstige patiënten te verbeteren. Preservatie
opties zoals oophoropexie en oocyte vitrificatie kunnen vaak niet gebruikt
worden bij kinderen met kanker. OTC is daarom voor veel meisjes de enige optie
om fertiliteit te behouden. OTC wordt als standaard zorg aangeboden in het
Prinses Máxima Centrum.

Om gestandaardiseerde metingen en complete follow-up te garanderen, worden alle
patiënten uitgenodigd op de polikliniek van het Prinses Máxima Centrum tijdens
deze momenten. (Ze zullen op deze momenten dus niet in shared care ziekenhuizen
gezien worden.)