BoostB4: Boost Brittle Bones Before Birth
Een exploratieve/verkennende, open label multi-dosis multicenter fase I/II trial ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van prenatale en/of postnatale infusie van allogene foetale lever afkomstige mesenchymale stamcellen voor de behandeling van ernstige oesteogenesis imperfecta in vergelijking met historische en onbehandelde prospectieve controlegroepen. ;In Nederland zullen patienten niet worden behandeld. Retrospectieve en prospectieve contr

Osteogenesis Imperfecta (OI), oftewel botziekte, is een slopende aangeboren
aandoening met prenataal begin die leidt tot osteopenie en botbrosheid.
Getroffen kinderen en volwassenen lijden aan herhaalde, meerdere botbreuken,
waarbij ziekenhuisopname en operaties nodig zijn, wat vaak leidt tot
onomkeerbare misvormingen bij ernstig getroffen personen. De diagnose wordt
meestal gesteld tijdens de routine foetale anomalie-echoscopie uitgevoerd in
het midden van de zwangerschap in landen in de Europese Unie (EU), waar de
karakteristieke kortere lange botten en breuken al aanwezig en detecteerbaar
zijn.

OI is een groep van genetische aandoeningen die voornamelijk wordt veroorzaakt
door> 1.400 verschillende dominante en> 150 recessieve mutaties. Eén kind van
de 10-20.000 wordt geboren met OI en mutaties in de collageengenen die
resulteren in abnormale collageen microfibrilassemblage komen het meest voor
bij de gematigde / ernstige types. De belangrijkste klinische manifestaties
zijn atypische skeletontwikkeling, osteopenie, meervoudige pijnlijke fracturen
en kort gestalte, maar> 50% van de OI-patiënten heeft ook last van broze
tanden, gehoorverlies en hypermobiele gewrichten en er is ook een groter risico
op hartklepinsufficiëntie, aneurysma's en bloedingen en stollingsgebreken
gedurende hun hele leven. OI presenteert zich op een klinisch heterogene
manier, variërend van het milde type I dat mogelijk pas in de volwassenheid
duidelijk wordt tot het perinataal letale type IIA / C. De levensverwachting
wordt niet beïnvloed in mildere OI-typen, maar kan worden verkort voor mensen
met ernstigere types. Type III OI is de meest ernstige vorm die compatibel is
met overleven op volwassen leeftijd. Personen die getroffen zijn door OI type
III kunnen honderden breuken in hun leven ervaren. Type III is de meest
ernstige vorm bij kinderen die de neonatale periode overleven, zich
manifesterend met extreem korte gestalte en meerdere pijnlijke fracturen,
spinale misvormingen en kyphoscoliose die predisponeren tot voortijdige
respiratoire dood in de zwaarst getroffen gevallen. OI presenteert zich echter
meestal in de kindertijd met meerdere fracturen na weinig of geen trauma (type
I / mild type IV). O type IV resulteert in verminderde statuur en is matig
vervormend

Whole-body dual energy X-ray absorptiometry (DXA) -afbeeldingen van volwassenen
met OI tonen het brede spectrum van skeletale manifestaties in OI; van de milde
afwijkingen in type I OI tot de ernstige misvormingen bij type III OI. De
punten van de pijlen geven orthopedische staven in de lange botten aan en de
pijlen de fragmentatie van de epifysaire groeiplaten ("popcorn-epifysen"). Eén
persoon met type IV OI onderging een amputatie van beide benen ten gevolge van
meerdere fracturen.

Er is geen remedie voor OI. De enige huidige farmaceutische behandelingen zijn
symptomatisch en ontoereikend in het verminderen van de lange
botbreukfrequentie en falen in het aanpakken van de onderliggende moleculaire
pathologie: de botbrosheid en collageenafwijkingen. De behandeling is gericht
op het verhogen van de algehele botsterkte om breuken te voorkomen en de
mobiliteit te behouden en / of te vergroten. Dit wordt bereikt met
fysiotherapie om de spieren te versterken en de mobiliteit te verbeteren en met
levenslange orthopedische interventies, zoals het inbrengen van staven in de
lange botten om botafwijkingen te corrigeren. Bisfosfonaten (BP) worden
gebruikt om botresorptie te verminderen en botmassa te verhogen. Twee recente
meta-analyses van gerandomiseerde onderzoeken naar BP-behandeling voor OI
toonden echter geen verbetering in fractuurcijfers, vermindering van pijn of
functionele mobiliteit. Er bestaat ook toenemende bezorgdheid over de rol van
BP bij het veroorzaken van verstoorde botremodellering bij deze kinderen, wat
contraproductief kan zijn. Een studie heeft aangetoond dat personen met OI de
meeste zorg nodig hebben op de leeftijd van 1-14 jaar met een grote vraag naar
ziekenhuisdiensten, wat het belang aantoont van vroeg actie ondernemen tegen
deze destructieve ziekte. Er zijn dus nieuwe behandelingsmodaliteiten nodig.
Infusie van stamcellen die gezond collageen produceren en dat in beschadigde
botten kan hechten en de ontwikkeling van nieuw normaal bot kan ondersteunen,
is een benadering die veelbelovend is voor OI-individuen, en zoals hieronder
beschreven, kan prenatale behandeling zelfs effectiever zijn dan postnatale
behandeling.

In heel Europa wordt prenatale diagnose van ernstige OI vaak vermoed bij de
routinematige anomalie-scan uitgevoerd rond 18-20 weken zwangerschap. Een
prenatale diagnose van OI kan niet worden bevestigd zonder een moleculaire
diagnose van foetaal genetisch materiaal verkregen na vruchtwaterpunctie of
vlokkentest. Het resultaat is vaak niet beschikbaar vóór 21-22 weken
zwangerschap, wat in sommige landen een gebruikelijke deadline is voor het
beëindigen van de zwangerschap. Koppels, zelfs als zij zwangerschapsafbreking
als een optie overwegen, hebben daarom deze keuze vaak niet meer. Prenatale
therapie met foetale mesenchymale stamcellen (MSC) infusie geeft paren een
derde optie, om de foetus voor de geboorte te behandelen. Bovendien wil een
aanzienlijk deel van de ouders de zwangerschap niet beëindigen, maar wil ze de
situatie van hun kind verbeteren, ongeacht de ernst van de gedetecteerde
foetale ziekte. Dergelijke paren zouden binnenkort prenatale therapieën kunnen
krijgen.Ten slotte kan prenatale behandeling klinische voordelen hebben ten
opzichte van postnatale benaderingen (zie sectie 4.1. en 4.3. van het
protocol).

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-504593-38-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het doel van deze studie is het toedienen van meerdere doses menselijk, van de
1st trimester lever-afgeleide MSC voor de behandeling van ernstige OI om de
veiligheid, verdraagbaarheid en klinische effectiviteit van prenatale en / of
postnatale infusie van MSC van foetussen met dezelfde donor te bepalen. De
proef zal gegevens verschaffen ter ondersteuning van de toekomstige klinische
ontwikkeling en commercialisering van deze therapie. We zullen ook het
potentieel beoordelen van niet-invasieve prenatale methoden voor OI voor
verbeterde klinische vertaling van prenatale therapeutische benaderingen. De
proef zal worden uitgevoerd in overeenstemming met het Clinical Trial Protocol,
Good Clinical Practice (GCP), de Verklaring van Helsinki en de toepasselijke
wettelijke vereisten.

Ernstige OI is een invaliderende, overerfelijke chronische ziekte zonder
genezende of voldoende effectieve behandeling. OI veroorzaakt al schade in het
foetale leven. Daarom is het wenselijk om de behandeling zo vroeg mogelijk in
te voeren voordat aanvullende pathologie optreedt en op het moment waar het
skelet zich snel ontwikkelt. MSC kan OI verlichten en kan vóór en / of na de
geboorte worden toegediend en suggereert een mogelijke behandeling van OI.
Personen met ernstige vormen van OI zijn ernstig ziek en lijden aan meerdere
handicaps en chronische pijn gedurende hun hele leven. Een prenatale of vroege
behandeling van deze ernstige aandoening zou daarom van nut zijn. Hoewel een
enkele prenatale infusie mogelijk niet klinisch voldoende is voor permanente
verbetering, is een prenatale infusiebenadering nog steeds te rechtvaardigen,
omdat de immunologische naïviteit van de foetus de ontwikkeling van
immuuntolerantie naar de donorcellen mogelijk maakt waardoor de postnatale
boosterexcisie efficiënter wordt. Pre-klinische studies tonen aan dat vroege
behandeling in utero of in neonatale muizen effectiever is bij het behandelen
van OI dan bij latere behandeling. Omdat de infusie wordt toegediend in de
navelstreng in de foetus, zal deze bovendien de longcirculatie omzeilen via
twee foetale shunts, de ductus venosus en het foramen ovale. Dit zorgt ervoor
dat de toegediende MSC rechtstreeks in de systemische bloedsomloop terechtkomt
en vervolgens rechtstreeks naar de botten kan gaan. MSC-infusie na de geboorte
wordt uitgevoerd in een perifere ader, waarbij veel MSC vast komt te zitten in
de microcirculatie van de longen, voordat minder MSC de systemische circulatie
bereiken.

De reden voor herhaalde infusies (vier infusies per kind) postnataal van
dezelfde donor is gebaseerd op de klinische gegevens van de gepubliceerde
onderzoeken naar stamceltransplantatie in OI, waarbij het effect verminderde na
3-6 maanden na transplantatie, en op onze eigen ervaring en gegevens. Als de
ontwikkelende botten van het kind herhaaldelijk worden versterkt, is er een
goede kans dat het OI-fenotype minder ernstig zal zijn, ook later in het leven.

De dosis foetale MSC voor prenatale en postnatale infusie is ongeveer 3x106
cellen / kg lichaamsgewicht. De doses hebben betrekking op het totale aantal
levende cellen in het preparaat na ontdooien. De dosis is gebaseerd op onze
beschikbare gegevens over veiligheid en werkzaamheid van pre- en postnatale
infusie bij foetussen, baby's en kinderen en onze niet-gepubliceerde gegevens
over experimentele behandeling van OI, Gaucher Ziekte type 2 en
bronchopulmonale dysplasie (zie de Onderzoekers Brochure, IB).

De eerste trimester lever is geselecteerd als uitgangsmateriaal voor de IMP.
Dit komt door het superieure kenmerk van deze geïsoleerde cellen in
vergelijking met andere celbronnen. MSC afgeleid van foetale weefsels worden
gevonden op een hogere frequentie met grotere kolonievormende capaciteit,
hebben langere telomeren en een superieure proliferatieve en differentiërende
capaciteit. Foetale MSC zijn ook meer osteogeen in vergelijking met MSC uit
volwassen bronnen. Foetale MSC hebben, vergelijkbaar met volwassen MSC, een
laag immunogeen profiel. Tenslotte is bij prenatale transplantatie aangetoond
dat het beter is om foetale cellen te gebruiken dan volwassen cellen. Foetale
levercellen hadden een tien keer hoger concurrerend engraftmentvoordeel in
vergelijking met volwassen beenmergcellen, en foetale levercellen herpopuleerde
8,2 keer beter dan volwassen beenmergcellen.

Succesvolle klinische demonstratie van BOOSTB4-therapie met foetale MSC in OI
zal de weg vrijmaken voor de behandeling van vele ontwikkelingsstoornissen van
de foetus. Het verminderen van de ernst van deze aangeboren ziektes resulteert
in levenslange voordelen voor het getroffen individu vanaf de geboorte,
waardoor vele tientallen jaren van voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren
worden geboden. Voor de ouders kan het geven van een behandeling zodra een
prenatale diagnose wordt gesteld in plaats van te wachten tot na de geboorte,
een deel van de angst in verband met de diagnose wegnemen. Er kan worden
geconcludeerd dat de totale risico's (voornamelijk de tumorvorming, die laag is
berekend en de risico's die samenhangen met de infusieprocedure, die 0,1-1% is)
voor de proefpersonen in deze studie laag zijn en niet opwegen tegen de
mogelijke voordelen. (zie paragraaf 16.3 protocol voor meer informatie).

De studie is een verkennend, open label, meervoudige dosis multicenter fase I /
II-onderzoek van allogene menselijke foetale MSC-infusie voor de behandeling
van OI type III of ernstige type IV vergeleken met historische en onbehandelde
prospectieve controles. De proef is onderverdeeld in een 2- jaar
behandelingsperiode (periode 1) gevolgd door een niet-interventionele follow-up
periode tot 10 jaar na inclusie (periode 2). Proefpersonen kunnen worden
geïncludeerd tijdens de eerste 3 jaar van de behandelingsperiode. De maximale
behandeltijd voor elke proefpersoon is 20 maanden.

In totaal zullen twee groepen van 30 proefpersonen worden geïncludeerd en deze
groepen zullen worden vergeleken met een derde historische en / of toekomstige
onbehandelde controlegroep. De proefpersonen zijn geïncludeerd in de twee
groepen op basis van beschikbaarheid en praktische overwegingen:
1. Prenatale groep: zwangere vrouwen bij wie de foetus prenataal is
gediagnosticeerd met OI type III of ernstig OI type IV op basis van echografie,
bevestigd met behulp van moleculaire analyse van foetaal genetisch materiaal
met een pathogene collageenmutatie;
2. Postnatale groep: baby's gediagnosticeerd met OI type III of ernstige OI
type IV op klinische bevindingen, bevestigd met behulp van moleculaire analyse
van foetaal genetisch materiaal met een pathogene collageenmutatie;
3. Ten minste 30 historische en prospectieve controles met OI type III of
ernstige OI type IV op klinische bevindingen, bevestigd met behulp van
moleculaire analyse van foetaal genetisch materiaal met een pathogene
collageenmutatie.

Personen met OI worden vanuit heel Europa gerekruteerd uit drie klinische
locaties in Zweden, het Verenigd Koninkrijk en Nederland. . Proefpersonen in de
prenatale groep zullen worden opgenomen in het onderzoek vóór de geboorte
tussen 16 en 35 + 6 weken zwangerschap en proefpersonen in de postnatale groep
kunnen worden opgenomen in het onderzoek op drie vaste tijdstippen na de
geboorte (4, 8 en 12 maanden oud) ) en ontvang behandeling op de tijdstippen 0,
4, 8, 12 maanden na opname. Alle tijdpunten worden gedefinieerd als ± 1 maand.

Patiënten in de prenatale groep zullen de eerste behandeling prenataal
ontvangen (tussen de zwangerschaps weken 16 en 35 + 6) en zullen dan worden
behandeld en geëvalueerd op 4, 8, 12 maanden oud en follow-up zal worden
uitgevoerd 6 en 12 maanden na de laatste infusie. Patiënten in de postnatale
groep zullen worden geïncludeerd en de eerste behandeling krijgen op de
leeftijd van 4, 8 of 12 maanden (optie 1, 2 of 3) en vervolgens worden
behandeld en geëvalueerd op 4, 8, 12 maanden na inclusie. De follow-up zal
worden uitgevoerd 6 en 12 maanden na de laatste infusie (periode 1). Alle
infusies worden uitgevoerd met cellen van dezelfde donor voor elk subject. Na
de follow-up 12 maanden na de laatste infusie, zullen alle personen (alle
kinderen en de moeders waarbij de infusie werd uitgevoerd tijdens de
zwangerschap) worden gevolgd gedurende ten minste 10 jaar na opname in de
studie (periode 2).

Vrouwen wier foetus prenataal een infusie van MSC onderging, zullen tot 4
maanden na de geboorte van hun kind worden gevolgd met maternale bloedmonsters
om te analyseren op overdracht van donorcellen en ontwikkeling van
donor-specifieke antilichamen. Na dit punt worden er geen bloedmonsters genomen
tenzij klinisch geïndiceerd. Vrouwen die deelnemen aan de huidige trial zullen
worden geïnformeerd dat zij het BOOSTB4-onderzoekscentrum en hun huisarts in
kennis moeten stellen in geval van een toekomstige zwangerschap.

In het kort: dit zal een multi-center, open label, meervoudige dosis, fase I /
II studie zijn van allogene menselijke foetale MSC-infusie voor de behandeling
van OI type III of ernstige type IV in vergelijking met historische en
onbehandelde prospectieve controles.

In Nederland zullen alleen retrospectieve en prospectieve controle patienten
worden gevraagd mee te doen. (C)

Bij de historische en prospectieve controles met OI type III of ernstige type IV op klinische gronden met een bevestigende sequentievariant (mutatie) in een van de genen van het type I collageen (COL1A1 en COL1A2) worden geen interventies toegepast

Nvt