Een fase III, internationaal, multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van glepaglutide bij patiënten met het short-bowel-syndroom (SBS)

Patiënten met een kortedarmsyndroom (SBS) worden gekenmerkt door een verminderd
absorberend darmoppervlak ten gevolge van uitgebreide chirurgische darmresectie
of aangeboren aandoeningen, zoals een terugkerende ziekte van Crohn of
mesenterische vasculaire ziekte, resulterend in een verminderde
absorptiecapaciteit van de darm. Dit veroorzaakt een verminderde opname van
voedingsstoffen, vloeistoffen, elektrolyten, vitamines en spoorelementen, wat
leidt tot problemen met het handhaven van de metabole balans bij het innemen
van een normaal dieet. De malabsorptie kan leiden tot uitdroging, ondervoeding
en gewichtsverlies als ze niet worden behandeld.
Terwijl minder ernstig getroffen SBS-patiënten in staat zijn om hun
malabsorptie te compenseren door het verhogen van de orale inname (hyperfagie)
en metabolische of farmacologische aanpassingen, zijn zwaar getroffen patiënten
afhankelijk van de veilige en goed aangepaste voorziening van parenterale
ondersteuning met voedingsstoffen, vloeistoffen, elektrolyten, vitamines en
spoorelementen om hun lichaamsfunctie, groei, homeostase en gezondheid te
behouden. Voor degenen die afhankelijk zijn van parenterale ondersteuning
(TPV), is het van levensbelang maar tegelijkertijd ook geassocieerd met
levensbedreigende complicaties. Hiertoe behoren infecties van de bloedstroom of
sepsis, centrale veneuze trombose, leverschade en nierinsufficiëntie. Bovendien
is de behandelingslast van parenterale ondersteuning aanzienlijk. Vaak is 10-18
liter parenterale ondersteuning per week nodig. In aanvulling op de 10 tot 12
uur durende nachtelijke infusies met parenterale ondersteuning bij dergelijke
patiënten, kunnen extra uren overdag noodzakelijk zijn om verliezen te
compenseren. Terwijl patiënten overdag vrij zijn, verstoren nachtelijke
infusies de slaap en verhogen ze de behoefte om nachtelijk te urineren. Toe te
voegen aan de behandellast, hebben patiënten op parenterale ondersteuning vaak
behoefte aan frequente follow-up controles in het ziekenhuis, en voor velen is
er de behoefte aan hulp van een thuiszorgverpleegkundige.
Glucagon-like peptide (GLP) -2 is een specifieke intestinale groeifactor die
een rol speelt bij het verbeteren van zowel de mucosale morfologie van de dunne
darm, als de functie en integriteit, zowel onder normale als pathofysiologische
omstandigheden. Exogeen GLP-2 induceert een significante groei van het mucosale
epitheel van de dunne darm via de stimulatie van stamcelproliferatie in de
crypten en het inhiberen van apoptose op de villi. Dit trofische effect van
GLP-2 is waargenomen bij talrijke soorten, waaronder mensen. Bijkomende
effecten van GLP-2 omvatten het remmen van maaglediging en maagzuursecretie, de
stimulatie van nutriëntabsorptie, de versterking van de darmbarrièrefunctie en
de toename in intestinale bloedstroming. De korte halfwaardetijd van het
natuurlijk GLP-2 van 5-7 minuten in de bloedsomloop is een belangrijk nadeel
voor het gebruik ervan in een therapeutische setting en met de goedkeuring van
teduglutide (VS: Gattex® EU: Revestive®) voor de behandeling van volwassen
patiënten met SBS om intestinale absorptie van vloeistoffen en voedingsstoffen
te verbeteren, is de therapeutische relevantie van een GLP 2-analoog in SBS
aangetoond.

5.1 Primaire doelstelling:
De werkzaamheid van glepaglutide bevestigen bij het verminderen van het volume
parenterale ondersteuning (TPV) bij SBS-patiënten.

5.2 Secundaire doelstellingen:
De werkzaamheid van glepaglutide op andere werkzaamheidseindpunten beoordelen
bij patiënten met SBS.
De veiligheid en verdraagzaamheid beoordelen van glepaglutide bij patiënten met
SBS.

Dit is een multicentrisch, placebogecontroleerd, gerandomiseerd, parallelgroep,
dubbelblind onderzoek met vaste dosering van fase III om de superioriteit aan
te tonen van wekelijkse en tweewekelijkse onderhuidse (SC) injecties van 10 mg
glepaglutide tegenover placebo*s bij stabiele SBS-patiënten.
Nadat de patiënten tijdens de screeningperiode van 2 weken hun geïnformeerde
toestemming hebben gegeven en hun initiële bevestiging van geschiktheid hebben
gekregen, gaan ze in een PS optimalisatie- en stabilisatiefase voordat de
metingen van de aanvangsdag (de baseline) worden verricht. De patiënt en de
onderzoeker zullen een individueel drinkmenu bepalen tijdens de
screeningsperiode en tot het einde van de optimalisatiefase. Alle patiënten
zullen worden uitgerust met een elektronisch dagboek (e-dagboek) voor het
vastliggen van relevante gegevens/informatie voor het onderzoek.
Tenzij het anders wordt aangegeven, wordt de aanvangsdag beschouwd als dag 1,
vóór de eerste dosering van het onderzoeksproduct.
PS optimalisatie bestaat uit 2 cycli, waardoor de optimalisatiefase wordt
beperkt tot een maximale duur van 4 weken (± 4 dagen). Als optimalisatie niet
kan worden aangetoond tijdens de periode van 4 weken, is een tweede
optimalisatiefase van maximaal 4 weken (± 4 dagen) toegestaan. Het laatste
bezoek in de optimalisatiefase kan worden gecombineerd met het eerste bezoek in
de stabilisatiefase als de patiënt als geoptimaliseerd wordt beschouwd.

Optimalisatiefase
Tijdens de optimalisatiefase kan de onderzoeker de inhoud en het volume van de
PS aanpassen als de patiënt als niet stabiel of geoptimaliseerd wordt
beschouwd. Alle aanpassingen aan de inhoud en het volume van de PS worden
toegediend volgens institutionele standaardpraktijken. Het effect van alle
PS-optimalisaties moet na 2 weken onderzocht worden. Vóór een bezoek in de
optimalisatiefase, moet de patiënt zijn/haar urine testen over 48 uur, terwijl
het vooraf bepaalde drinkmenu wordt gevolgd en moet hij/zij het urinevolume en
de orale inname van vloeistoffen in het elektronisch dagboek melden. Er mogen
niet meer dan 2 ronden van PS-optimalisatie plaatsvinden, wat de
optimalisatiefase beperkt tot een maximale duur van 4 weken (± 4 dagen). Het
tweede bezoek in de optimalisatiefase kan worden gecombineerd met het eerste
bezoek in de stabilisatiefase, als de patiënt als geoptimaliseerd beschouwd
wordt.

Stabilisatiefase
De stabilisatiefase heeft een minimale duur van 2 weken en een maximale duur
van 4 weken (± 4 dagen). Het laatste bezoek in de optimalisatiefase moet ook
het eerste bezoek in de stabilisatiefase zijn. Voorafgaand aan het bezoek van
de stabilisatiefase, moet de patiënt zijn haar urine gedurende 48 uur meten,
met inachtneming van het van te voren bepaalde drinkmenu en het volume van de
urine en de orale vochtinname in het eDiary rapporteren. Patiënten zullen elke
2 weken beoordeeld worden tijdens de stabilisatiefase en zullen aan vooraf
bepaalde stabiliteitscriteria moeten voldoen voordat ze gerandomiseerd kunnen
worden. Als geen stabiliteit aangetoond kan worden tijdens de periode van 4
weken wegens onvoorziene gebeurtenissen zoals infecties, ziekte of
vergelijkbare situaties, is een tweede stabilisatiefase toegestaan tot 4 weken
(± 4 dagen).
Een patiënt wordt als stabiel beschouwd als hij aan de volgende criteria
voldoet:
- Het feitelijk PS-gebruik (volume en inhoud) stemt overeen met de
voorgeschreven PS (± 10% afwijking van het volume is aanvaardbaar) en
- de hoeveelheden urine over 48 uur bij 2 opeenvolgende bezoeken binnen een
interval van 2 weken (± 4 dagen, d.w.z.. bezoeken moeten 10 tot 18 dagen uit
elkaar liggen) zijn vergelijkbaar (een maximale afwijking van ± 25% is
aanvaardbaar), terwijl de orale inname van vloeistoffen constant blijft (de
twee orale innames over 48 uur verschillen minder dan 10%) en maximaal 3,5
liter per dag bedraagt en
- het urinevolume bedraagt gemiddeld *1 liter en * 2,5 liter per dag.

De onderzoeker en de medische monitor moeten er beiden mee instemmen dat de
patiënt aan de criteria voldoet om als stabiel te worden beschouwd nadat hij de
stabilisatiefase heeft beëindigd.
Het volume PS bij de aanvangsdag (liter/week) zal worden gedefinieerd als het
feitelijk volume PS ontvangen tijdens de periode van 7 dagen voorafgaand aan
bezoek 1 (dag 1). het dagelijkse urinevolume bij de aanvangsdag (liter per dag)
zal worden gedefinieerd als het gemiddelde van de twee laatste 48-uur metingen
van het volume uit de stabilisatiefase.

Voornaamste onderzoeksperiode
Bezoek 1 wordt voltooid binnen 2 weken na het laatste bezoek van de
stabilisatiefase. Indien gedaan op dezelfde dag, moeten monsters van bezoek 1
worden genomen. Alle geschikte patiënten die de optimalisatie- en
stabilisatiefasen afronden zullen gerandomiseerd worden op een 1:1:1-wijze en
hetzij a) twee keer per week 10 mg glepaglutide krijgen, b) een keer per week
10 mg glepaglutide en een placebo krijgen, of c) het placebo onderhuids
geïnjecteerd (SC) krijgen de volgende 24 weken.
Tijdens de 24 weken durende behandelingsfase, zal de behoefte aan PS beoordeeld
worden door balansperiodes van 48 uur waarbij de urine wordt gemeten en tijdens
dewelke patiënten een individueel vooraf bepaald drinkmenu zullen moeten volgen
(tijdstip, volume en inhoud) en dit zullen moeten bijhouden in het
elektronische dagboek.
De patiënten zullen het feitelijke volume PS continu registreren in hun
elektronisch dagboek (e-dagboek). De onderzoeker zal het type, de inhoud en het
volume PS registreren die gebruikt worden. Zodra men de onderzoeksbehandeling
met het geneesmiddel start, kan het volume PS worden aangepast tijdens de
bezoeken van het onderzoek (op de weken 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20, en 24) als men
voldoet aan de aanpassingscriteria en volgens een vooraf bepaald algoritme.
Algoritme voor de vermindering van het volume PS:
ALS: dagelijks urinevolume van het huidige bezoek ten minste 10% meer
bedraagt dan het urinevolume bij de aanvangsdag.
DAN: Nieuw volume PS (wekelijks) = huidig volume PS (wekelijks) - 7 x
absolute stijging in het dagelijkse volume urine t.o.v. de aanvangsdag.

De onderzoeker kan ongeplande bezoeken regelen (voorafgegaan door een
balansperiode van 48 uur) als hij of zij meent dat de bezoeken nodig zijn op
basis van een medische beoordeling om de volumebehoeften PS te evalueren.
Er wordt aanvaard dat de inname van orale vloeistoffen en PS aangepast kan
worden tussen de geplande bezoeken om zwellingen te voorkomen, zeker als de
behandeling werkzaam is. In die gevallen beslist de onderzoeker zelf of hij de
PS wenst aan te passen en de reden moet in het eCRF worden gedocumenteerd.
De onderzoeker beslist zelf over elke aanpassing aan de inhoud van de PS en de
reden is gedocumenteerd in de eCRF.
Nadat de behandelingsfase afgerond is, zullen alle patiënten (patiënten in de
drie behandelgroepen) geschikt zijn om deel te nemen aan een uitbreiding van
het onderzoek en glepaglutide krijgen. Bovendien kan men de patiënten die de
onderzoeksbehandeling kregen maar die niet hebben voortgezet om andere redenen
dan een onaanvaardbare bijwerking (AE) ten aanzien van het onderzoeksproduct of
de intrekking van de toestemming, vragen om deel te nemen aan de uitbreiding
van het onderzoek als het schema van de behandelingsfase van 24 weken werd
afgerond. Voor patiënten die niet deelnemen aan de uitbreiding van het
onderzoek wordt een follow-upbezoek uitgevoerd 4 weken nadat ze de
behandelingsfase hebben afgerond.

Alle patiënten ondergaan de volgende interventies: - ECG - Vitale parameters en lichamelijk onderzoek - Colonoscopie of CT/MRI - Urine collectie - Zwangerschapstest (bij vrouwen die vruchtbaar zijn) - Bloedafnames voor veiligheid (hematologie en scheikunde) - Bloedafnames voor citrulline, anti-drug antibodies en been merkers - Bloedafnames voor HIV, hepatitis B en hepatitis C - Bloedafnames voor PK - Elektronisch dagboek en vragenlijsten - SC injecties met IP of placebo (2x per week)

4.3.1 Voordelen
Voor het uitgevoerde dosis-bepalingsonderzoek ZP1848-15073 dat glepaglutide
testte bij SBS-patiënten met of zonder de noodzaak voor parenterale
ondersteuning, werd het primaire eindpunt van verandering in nat gewicht van
ostomie / diarree-output ('nat gewicht output') gekozen als de meest directe
maatstaf voor de invloed van glepaglutide op de absorptie van de darm. Het
onderzoek voldeed aan zijn primaire eindpunt voor werkzaamheid door statistisch
significante en klinisch relevante verminderingen in nat gewicht van ostomie /
diarree-output ('nat gewicht output') met glepaglutide gedoseerd aan 1 mg / dag
(geschatte vermindering van 592 g / dag, p = 0,002) en 10 mg / dag (geschatte
vermindering van 833 g / dag; p = 0,0002) te laten zien. Resultaten voor natte
gewichtsabsorptie en urinegewicht ondersteunden de resultaten voor het primaire
eindpunt, met statistisch significante verbeteringen aangetoond voor 1 mg / dag
en 10 mg / dag glepaglutide. Bovendien nam de opname van macronutriënten toe in
de gecombineerde groepen van 1 + 10 mg en 1 mg en werden verbeteringen
waargenomen voor absolute absorptie van natrium en kalium bij de hogere doses
glepaglutide. Ter conclusie, toonde het fase 2, dosis-bepalingsonderzoek van
glepaglutide bij SBS-patiënten consistent en klinisch relevant voordeel voor 1
mg / dag en 10 mg / dag glepaglutide bij het verbeteren van de darmfunctie.
Raadpleeg de Investigator's Brochure van glepaglutide voor verdere
effectiviteitsresultaten.
Patiënten die in de huidige fase 3-studie behandeld worden met glepaglutide,
zullen waarschijnlijk vergelijkbare verbeteringen in de darmfunctie ervaren,
met als gevolg een verminderde afhankelijkheid van parenterale ondersteuning.
Studiepatiënten die de onderzoeksperiode vervolledigen (inclusief diegenen die
placebo kregen en patiënten die gedoseerd waren maar stopten met de
studiebehandeling voor andere redenen dan een AE die verband houdt met het
studieproduct of intrekking van de toestemming) zullen de kans krijgen om
langdurig te worden behandeld met glepaglutide in een Uitbreidingsproef voor
het huidige onderzoek.

4.3.2 Risico's
Algemeen risico profiel
De resultaten van klinische en niet-klinische onderzoeken en het tot nu toe
beschreven veiligheidsprofiel leiden niet tot specifieke veiligheidsrisico's.
Meer specifiek, roept het voltooide niet-klinische programma voor chronische
toxiciteit geen vragen op met betrekking tot de verlengde behandelingsperiode
van het huidige onderzoek. De evaluatie van chronische toxiciteit omvatte een
onderzoek bij ratten die gedurende 26 weken tot 1, 3 en 10 mg / kg / dag aan
glepaglutide toegediend kregen en een onderzoek bij Beagle-honden die gedurende
39 weken 0,25, 1 en 5 mg / kg / dag glepaglutide toegediend kregen. In beide
studies veroorzaakte glepaglutide een reeks bevindingen in het darmkanaal die
te wijten waren aan de farmacologische werking. In het onderzoek bij ratten
vonden veranderingen plaats in de lever en de nieren, die waarschijnlijk
fysiologische aanpassingen waren aan de hoge dosisniveaus van het
studieproduct. Het systemische no-observed-adverse-effect-niveau (NOAEL) in
deze studie werd daarom vastgesteld op 10 mg / kg / dag. In het onderzoek bij
Beagle-honden werd een verminderde gewichtstoename waargenomen bij vrouwen die
de hoogste dosis van 5 mg / kg / dag glepaglutide kregen, en de systemische
NOAEL in deze studie werd daarom bepaald op 5 mg / kg / dag bij mannen en 1 mg
/ kg / dag bij vrouwen. Lokale irritatie op de injectieplaatsen trad op bij
alle dosisniveaus in beide onderzoeken. Het blootstellingsniveau van NOAEL bij
ratten en honden is respectievelijk *86 en *48 keer hoger dan het verwachte
maximale blootstellingsniveau in deze studie.
Glepaglutide werd goed verdragen in dagelijkse doses tot 10 mg in de fase
2-studie ZP1848-15073 uitgevoerd bij SBS-patiënten. Consistent met de klinische
setting waren de meest frequent gemelde bijwerkingen (AE: gemeld bij > 20% van
de patiënten) in de fase 2-studie misselijkheid, buikpijn, opgezette buik,
braken, stoma-complicatie, vermoeidheid, duizeligheid, polyurie, verminderde
eetlust, perifeer oedeem en hoesten. Op de behandeling optredende ernstige
bijwerkingen (SAE's) omvatten 8 gebeurtenissen, waarbij geen
dosisafhankelijkheid of clustering van gebeurtenissen werd waargenomen.
Reacties op de injectieplaats waren dosisafhankelijk, mild tot matig van aard
en van voorbijgaande aard. De meest gemelde symptomen waren jeuk en roodheid.
Er werden geen sterfgevallen gemeld in deze of andere onderzoeken met
glepaglutide.
Er zijn geen specifieke veiligheidsproblemen naar voren gebracht uit het fase 1
klinische onderzoeksprogramma; Raadpleeg voor meer informatie de Investigator's
Brochure.
Behalve in het maagdarmkanaal zijn er ook GLP-2-receptoren in de longen,
hersenen en hypothalamus. Tot dusver zijn geen klinisch significante
niet-intestinale gerichte effecten waargenomen die het gevolg zijn van deze
extra receptorplaatsen.
Ervaringen met natuurlijk GLP-2 en teduglutide suggereren dat de verwachte
gemeenschappelijke bijwerkingen voor deze klasse van geneesmiddelen buikpijn en
opgezette buik, reacties op de injectieplaats, misselijkheid, hoofdpijn,
infectie van de bovenste luchtwegen en (in sommige onderzoeken) braken en
vochtoverbelasting omvat.

Immunogeniciteit
Op basis van de huidige niet-klinische en klinische kennis van glepaglutide,
wordt het risico van immunogeniciteit (ontwikkeling van anti-drug-antilichamen
[ADA]) na toediening van glepaglutide als hoog beschouwd. Langdurige klinische
behandeling is echter vereist om te onderzoeken of een dergelijke reactie van
voorbijgaande aard of persistent is. Aangezien er geen acute of niet-acute
bijwerkingen of effecten op PK of farmacodynamiek zijn gekoppeld aan de
immuunrespons op glepaglutide in de voltooide klinische onderzoeken, worden de
effecten en mogelijke gevolgen van de antiglepaglutide-reactie tot dusverre
beschouwd als weinig kritiek. Glepaglutide ADA zal in deze studie worden
gemonitord, inclusief hun neutraliseringsvermogen voor glepaglutide en
kruisreactiviteit met de belangrijkste metaboliet van glepaglutide
(ZP1848-[1-34]) alsook met het natuurlijk GLP-2.

Cardiovasculaire veiligheid
Voor glepaglutide zijn geen problemen met de cardiovasculaire veiligheid
vastgesteld. Een concentratie-responsanalyse van het potentieel van
glepaglutide om QT-verlenging te veroorzaken, sloot elk klinisch relevant
effect op het beoogde dosisniveau uit, om welke redenen een vrijstelling voor
een specifiek TQT-onderzoek werd verleend door de FDA in april 2018.
Patiënten met ernstige en acute hartaandoeningen zijn uitgesloten van deelname
aan het onderzoek.

Gezwellen
GLP-2 stimuleert de ontwikkeling van darmadenomen bij knaagdiermodellen.
Verhogingen van de citrulline-plasmaconcentraties gezien met GLP-2-analogen
kunnen de groei van bestaande tumoren bij patiënten tijdens langdurige
behandeling bevorderen. Hoewel het risico van maligniteiten hypothetisch is bij
mensen en colonoscopie bij deze patiënten moeilijk kan zijn, is een
colonoscopie op baseline voorgesteld voor patiënten die GLP-2-analogen
gebruiken met een overgebleven colon. Daarom is een screening colonoscopie
(binnen 6 maanden voorafgaand aan screening) een vereiste voor patiënten in het
huidige onderzoek, en patiënten met een reeds bestaande recente geschiedenis
van kanker (met uitzondering van geselecteerde, behandelde en in hoge mate te
genezen in-situ-kankers) worden uitgesloten van de proef. Dit worden beschouwd
als adequate voorzorgsmaatregelen. Neoplasmata (kwaadaardig en goedaardig)
worden voor het onderzoek gedefinieerd als AE's met speciale interesse (AESI's).

Risico op onderdosering
De PK-resultaten en blootstellingsresponsanalyses voor glepaglutide bevestigen
dat zowel eenmaal per week als tweemaal per week doseren van 10 mg glepaglutide
leidt tot concentraties van glepaglutide binnen het therapeutisch effectieve
dosisbereik. Hoe dan ook kan bij individuele patiënten die eenmaal per week 10
mg glepaglutide toegediend krijgen, een risico van onvoldoende dosering, niet
worden uitgesloten.

4.4.3. Algemene conclusie over de voordelen en risico's van het onderzoek
Concluderend wordt de risico-batenverhouding voor de voorgestelde behandeling
met glepaglutide als gunstig beschouwd voor de beoogde patiënten populatie, en
potentiële risico's worden als gematigd beschouwd en passend behandeld.