Primaire doelstelling (Deel A en B):Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid op lange termijn van VX-445/TEZ/IVA bij proefpersonen met CF die heterozygoot zijn voor de F508del-mutatie en een gating (F/G) of restfunctie (F/RF)-mutatie.…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Chromosoomafwijkingen, genwijzigingen en genvarianten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair eindpunt (deel A en B)
Veiligheid en verdraagbaarheid van langdurige behandeling met VX-445/TEZ/IVA op
basis van bijwerkingen (AE's), klinische laboratoriumwaarden, ecg's, vitale
functies en pulsoximetrie.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten (alleen deel A)
- Absolute verandering in percentage voorspeld geforceerd uitademingsvolume in
1 seconde (ppFEV1)
- Absolute verandering in zweetchloride (SwCl)
- Absolute verandering in body mass index (BMI)
- Absolute verandering in BMI z-score
- Absolute verandering in lichaamsgewicht
- Absolute verandering van de ademhalingsdomeinscores (RD-scores) van de CFQ-R
Achtergrond van het onderzoek
Cystische fibrose (CF) is een autosomaal recessieve chronische ziekte met
ernstige morbiditeit en frequente vroegtijdige sterfte. CF treft meer dan
70.000 mensen wereldwijd (ongeveer 30.000 in de VS en 45.000 in de EU). Op
basis van de prevalentie ervan kwalificeert CF zich als een weesziekte.
CF wordt veroorzaakt door een afgenomen hoeveelheid en/of functie van het
CFTR-eiwit als gevolg van mutaties in het CFTR-gen. CFTR is een ionkanaal dat
de stroom van chloride en andere ionen regelt door epithelia in verschillende
weefsels, inclusief de longen, alvleesklier en andere gastro-intestinale
organen, en zweetklieren. Verminderde hoeveelheid of functie van CFTR
resulteert in het falen van het reguleren van chloridevervoer in deze weefsels
wat leidt tot de multisysteempathologie die in verband staat met CF. Er wordt
verondersteld dat een obstructie van de luchtwegen met dik slijm, het krijgen
van een chronische bacteriële infectie in de luchtwegen, en beschadigende
ontstekingsreacties allemaal een rol spelen bij het ontstaan van onomkeerbare
structurele veranderingen in de longen, wat leidt tot respiratoir falen.
Progressief verlies van longfunctie is de belangrijkste doodsoorzaak.
De meest voorkomende ziekte veroorzakende CFTR-mutatie is F508del, wat goed is
voor ongeveer 70% van de geïdentificeerde allelen bij mensen met CF. Ongeveer
40% tot 45% van de mensen met CF is homozygoot voor F508del (F/F) en ongeveer
85% heeft ten minste 1 F508del-allel.
Op basis van het begrip van de moleculaire defecten veroorzaakt door
CFTR-mutaties, zijn er 2 complementaire benaderingen ontwikkeld om de afgenomen
hoeveelheid en/of functie van CFTR aan te pakken om het chloridetransport bij
patiënten met CF te verbeteren. Correctoren vergemakkelijken de cellulaire
verwerking en het transport om de hoeveelheid CFTR op het celoppervlak te
vergroten. Potentiatoren verhogen de open-kanaal-waarschijnlijkheid
(kanaalgating activiteit) van het CFTR-eiwit dat aan het celoppervlak wordt
afgeleverd om ionentransport te verbeteren. Met verschillende
werkingsmechanismen, verhoogt een combinatie van correctors en potentiatoren
F508del CFTR-gemedieerde chloridetransport meer dan elk type modulator alleen.
De therapeutische activiteit van CFTR-modulatoren is vastgesteld met producten
ontwikkeld door Vertex en goedgekeurd voor de behandeling van CF: ivacaftor
(IVA) monotherapie (Kalydeco), lumacaftor (LUM)/IVA (Orkambi), en tezacaftor
(TEZ)/IVA (Symdeko/Symkevi). VX-445 is een volgende generatie CFTR-corrector.
In vitro, verhoogde de drievoudige combinatie (TC) van VX-445, TEZ, en IVA
(VX-445/TEZ/IVA) CFTR-chloridevervoer meer dan enige van de duale combinaties
(VX-445/TEZ, VX-445/IVA, en TEZ/IVA) of afzonderlijke componenten (VX-445, TEZ,
en IVA) wanneer deze werden toegevoegd aan menselijke bronchiale epitheliale
(human bronchial epithelial, HBE) cellen afgeleid van 2 groepen patiënten met
CF: de patiënten heterozygoot voor F508del met een tweede CFTR-allel met een
minimale functie (MF)-mutatie die niet reageert op TEZ, IVA, en TEZ/IVA
(F/MF-genotypes); en patiënten die homozygoot zijn voor F508del (F/F-genotypes).
Dit onderzoek biedt gegevens over de veiligheid, werkzaamheid en duurzaamheid
op lange termijn van VX-445/TEZ/IVA bij CF-proefpersonen die heterozygoot zijn
voor de F508del-mutatie en een gating (F/G) of restfunctie (F/RF)-mutatie.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling (Deel A en B):
Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid op lange termijn van
VX-445/TEZ/IVA bij proefpersonen met CF die heterozygoot zijn voor de
F508del-mutatie en een gating (F/G) of restfunctie (F/RF)-mutatie.
Secundaire doelstellingen (alleen deel A):
- Het beoordelen van de werkzaamheid op lange termijn van VX-445/TEZ/IVA
- Het beoordelen van de farmacodynamiek (FD) van VX-445/TEZ/IVA
Onderzoeksopzet
Dit is een 2-delig, open-label fase 3-onderzoek in meerdere centra voor
proefpersonen die het laatste bezoek in de behandelingsperiode van het
hoofdonderzoek (onderzoek 104) hebben voltooid en aan de geschiktheidscriteria
voldoen (afbeelding 2 1).
Alle proefpersonen in deel A en B zullen de drievoudige combinatie (DC)
VX-445/TEZ/IVA ontvangen in dezelfde dosis als die beoordeeld werd in onderzoek
104. Proefpersonen die deel A voltooien, krijgen de mogelijkheid om nog eens 48
weken lang deel te nemen aan deel B. Voor alle proefpersonen is 28 (± 7) dagen
na de laatste dosis onderzoeksmiddel in deel A of deel B een opvolgingsbezoek
voor veiligheid gepland.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Onderzoeksmiddel verwijst naar VX-445/TEZ/IVA en IVA. Onderzoeksmiddelen worden oraal toegediend als 2 filmomhulde tabletten in vaste dosiscombinatie (FDC) van VX-445/TEZ/IVA in de ochtend en 1 filmomhulde IVA-tablet in de avond. Actief bestanddeel: VX-445/TEZ/IVA Activiteit: VX-445 is een CFTR-corrector, TEZ is een CFTR-corrector en IVA is een CFTR-potentiator (verhoogde Cl>secretie) Sterkte: 100 mg/50 mg/75 mg FDC-tablet Actief bestanddeel: IVA Activiteit: CFTR-potentiator (verhoogde Cl>secretie) Sterkte: 150 mg tablet
Inschatting van belasting en risico
Risico*s in verband met de drievoudige combinatiebehandeling met elexacaftor
(ELX)/tezacaftor (TEZ)/ivacaftor (IVA) (ELX/TEZ/IVA genoemd):
Tot op heden is ELX/TEZ/IVA toegediend aan meer dan 600 deelnemers aan
klinische onderzoeken met cystische fibrose van 6 jaar en ouder. Daarnaast is
ELX alleen of in combinatie met TEZ/IVA toegediend aan ongeveer 200 gezonde
vrijwilligers.
De bijwerkingen geassocieerd met ELX/TEZ/IVA worden in de tekst hieronder
genoemd of beschreven. Voor de genoemde bijwerkingen wordt het percentage
mensen met cystische fibrose in een groot onderzoek die deze bijwerkingen
hebben ervaren weergegeven .
• Hoofdpijn (17%)
• Diarree (13%)
• Infectie van de bovenste luchtwegen (verkoudheid) (12%)
• Uitslag (11%)
• Buikpijn (10%)
• Neusverstopping (9%)
• Toename van een enzym in het bloed dat creatinekinase heet (kan een teken
zijn van problemen met de spieren) (9%)
• Loopneus (8%)
Bij sommige deelnemers behandeld met ELX/TEZ/IVA drievoudige
combinatietherapie, TEZ/IVA dubbele combinatietherapie of IVA monotherapie, is
een hoog gehalte aan leverenzymen in het bloed waargenomen. Verhoogde
leverenzymen kunnen een teken van leverschade zijn. Deze abnormale leverenzymen
kunnen verbeteren na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel.
Naast veranderingen in laboratoriumuitslagen zijn symptomen van leverschade
niet specifiek en het kan gaan om verlies van eetlust, maag van slag,
vermoeidheid, pijn rechts boven in de buik, braken, donkere urine en/of geel
worden van de ogen of huid.
In ernstige gevallen kan belangrijke leverschade mogelijk blijvend worden en
zelfs levensbedreigend zijn. Bij patiënten met gevorderde leverziekte
(bijvoorbeeld cirrose en/of portale hypertensie) is er een groter risico op
verslechtering van de leverfunctie. Verslechtering van de leverfunctie kan een
levertransplantatie noodzakelijk maken.
Bij sommige kinderen of adolescenten behandeld met regimes die IVA bevatten is
een afwijking in de ooglens (staar) waargenomen. Een verband tussen deze
medicijnen en staar is onzeker maar kan niet worden uitgesloten. Als u een kind
of een adolescent bent, kan uw onderzoeksarts oogonderzoeken uitvoeren
voorafgaand en tijdens de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.
Bij sommige onderzoeksdeelnemers behandeld met ELX/TEZ/IVA drievoudige
combinatietherapie zijn toenames in bloeddruk waargenomen. Uw bloeddruk wordt
gedurende het onderzoek in de gaten gehouden.
Bij sommige onderzoeksdeelnemers behandeld met ELX/TEZ/IVA drievoudige
combinatietherapie is uitslag waargenomen. Bij onderzoeksdeelnemers behandeld
met ELX/TEZ/IVA kwam uitslag vaker voor bij vrouwen, vooral bij vrouwen die
hormonen gebruikten om zwangerschap te voorkomen. In sommige gevallen was de
uitslag ernstig en was behandeling nodig, of moest gestopt worden met
ELX/TEZ/IVA. De uitslag werd beter nadat het onderzoeksgeneesmiddel was
stopgezet.
Het onderzoeksgeneesmiddel kan een zeer kleine hoeveelheid lactose bevatten,
een suiker dat in zuivelproducten zit. De hoeveelheid lactose in een enkele pil
is ongeveer hetzelfde als in een theelepel melk. Deze hoeveelheid lactose
veroorzaakt waarschijnlijk geen symptomen bij mensen die lactose intolerant
zijn.
Risico*s van geneesmiddelinteractie (geneesmiddelen die met of tegen elkaar
werken):
Vrijwel alle geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken. Velen daarvan zijn
licht, maar andere kunnen soms levensbedreigend worden als zij niet worden
behandeld. De combinatie van het onderzoeksmiddel en andere medicijnen,
voedingssupplementen, natuurlijke remedies en vitamines kan schadelijk voor
zijn voor proefpersonen. Proefpersonen moeten tijdens hun deelname aan het
onderzoek de onderzoeksarts vertellen over elk geneesmiddel,
voedingssupplement, natuurlijke remedie en vitamine (en elke verandering). Er
zijn bepaalde kruidenmedicijnen zoals sint-janskruid en bepaalde vruchten en
vruchtensappen (zoals grapefruit of producten die daarvan zijn gemaakt) die ze
tijdens het onderzoek niet mogen nemen.
Risico*s van de onderzoekshandelingen:
• Spirometrie: Wanneer de longen worden getest, kan de deelnemer het gevoel
krijgen dat hij of zij moet hoesten, de deelnemer kan zich kortademig voelen of
duizelig tijdens of na de test.
• Afname van bloedmonsters: Wanneer bloed wordt afgenomen met een naald, kan
dat even prikken. Het doet heel even pijn en soms voelt de plek waar de naald
werd ingestoken pijnlijk of zit er een blauwe plek. Sommige mensen kunnen last
hebben van duizeligheid, misselijkheid of flauwvallen wanneer hun bloed wordt
afgenomen. Er is een klein risico op infectie.
• Ecg: Het kan pijn doen wanneer de onderzoeksarts de plakstrips verwijdert,
zoals bij het verwijderen van een pleister.
• Zweetcholoridetest: De zweettest kan tintelingen op de huid veroorzaken waar
de plakstrips worden opgeplakt. In sommige gevallen kunnen blaarachtige bultjes
verschijnen die binnen 2-3 uur weer verdwijnen. Er bestaat een kans op een
lichte brandwond op de huid. Dit gebeurt bij minder dan 1 op de 50.000 mensen.
Wanneer dit gebeurt is het meestal licht en geneest het binnen één tot twee
weken met weinig tot geen littekenvorming.
Publiek
Van Swietenlaan 6
Groningen 9728NZ
NL
Wetenschappelijk
Van Swietenlaan 6
Groningen 9728NZ
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Deel A
Proefpersonen die overstappen van studie 104 moeten aan alle volgende criteria
voldoen om in aanmerking te komen voor Deel A:
1. Proefpersoon (of zijn of haar wettelijk benoemde en bevoegde
vertegenwoordiger) zal een ICF (informatie- en toestemmingsformulier)
ondertekenen en dateren en, waar van toepassing, een instemmingsformulier.
2. Bereid en in staat zich te houden aan de geplande bezoeken, het
behandelingsplan, beperkingen van het onderzoek, laboratoriumtests, richtlijnen
voor anticonceptie en andere onderzoeksprocedures.
3. Heeft toestemming voor het hoofdonderzoek niet ingetrokken.
4. Voldoet aan ten minste 1 van de volgende criteria:
- Voltooide behandeling met het onderzoeksmiddel in het hoofdonderzoek.
- Had onderbrekingen van de behandeling met het onderzoeksmiddel in het
hoofdonderzoek, maar zonder voortijdige stopzetting van het onderzoeksmiddel in
het hoofdonderzoek en voltooide onderzoeksbezoeken tot en met het laatste
geplande bezoek van de behandelingsperiode van het hoofdonderzoek.
5. Bereid om op een stabiel CF-behandelingsregime te blijven tot en met het
einde van de deelname aan het onderzoek.
Inclusiecriteria voor proefpersonen die hun deelname aan deel A van dit
onderzoek hervatten na inschrijving in een ander kwalificerend Vertex-onderzoek
omvatten alle bovenstaande criteria EN het volgende criterium:
6. Voltooide het VBB-bezoek in een ander kwalificerend Vertex-onderzoek
voorafgaand aan of op dezelfde dag als het terugkeerbezoek in dit onderzoek.
Als er meer dan 30 dagen zijn verstreken sinds het VBB-bezoek in het andere
kwalificerende Vertex-onderzoek, is goedkeuring van de medische monitor
vereist.
Deel B:
Proefpersonen die voldoen aan alle volgende criteria komen in aanmerking voor
deel B:
1. Proefpersoon (of zijn of haar wettelijk benoemde en bevoegde
vertegenwoordiger) zal een ICF en, waar van toepassing, een
instemmingsformulier ondertekenen en dateren.
2. Bereid en in staat zijn zich te houden aan de geplande bezoeken, het
behandelingsplan, beperkingen van het onderzoek, laboratoriumtests, richtlijnen
voor anticonceptie en andere onderzoeksprocedures.
3. Heeft toestemming voor het hoofdonderzoek of deel A niet ingetrokken.
4. Voldoet aan ten minste 1 van de volgende criteria:
• Voltooide behandeling met het onderzoeksmiddel in deel A, of
• Had onderbreking(en) van de behandeling met het onderzoeksmiddel in deel A,
maar zonder voortijdige stopzetting van het onderzoeksmiddel en voltooide
onderzoeksbezoeken tot en met het laatste geplande bezoek van de
behandelingsperiode van deel A.
5. Bereid om een stabiel CF-behandelingsregime te blijven volgen (zoals
gedefinieerd in paragraaf 9.5) tot en met het einde van de deelname aan het
onderzoek.
Inclusiecriteria voor proefpersonen die hun deelname aan deel B van dit
onderzoek hervatten na inschrijving in een ander kwalificerend Vertex-onderzoek
omvatten alle bovenstaande criteria EN het volgende criterium:
6. Voltooide het VBB-bezoek in een ander kwalificerend Vertex-onderzoek
voorafgaand aan of op dezelfde dag als het terugkeerbezoek in dit onderzoek.
Als er meer dan 30 dagen zijn verstreken sinds het VBB-bezoek in het andere
kwalificerende Vertex-onderzoek, is goedkeuring van de medische monitor
vereist.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Deel A:
Deelnemers die voldoen aan een of meer van de volgende criteria mogen niet
meedoen aan Deel A:
1. Voorgeschiedenis van een ziekte of een klinische aandoening die, naar de
mening van de onderzoeksarts, de resultaten van het onderzoek kunnen verwarren
of een extra risico kunnen vormen bij het toedienen van onderzoeksmiddel aan de
proefpersoon.
2. Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven. Alle vrouwelijke
proefpersonen, ongeacht hun vruchtbaarheid, moeten een negatieve
zwangerschapstest hebben bij het bezoek op dag 1 voorafgaand aan ontvangst van
de eerste dosis van het onderzoeksmiddel.
3. Voorgeschiedenis van geneesmiddelintolerantie in het hoofdonderzoek die een
extra risico zou zijn voor de patiënt naar het oordeel van de onderzoeker.
(bijv., proefpersonen met een voorgeschiedenis van allergie of overgevoeligheid
voor het onderzoeksmiddel).
4. Momenteel meedoen aan een experimenteel geneesmiddelonderzoek (anders dan
het hoofdonderzoek). Meedoen aan een niet-interventioneel onderzoek (waaronder
observationele onderzoeken, registeronderzoeken, en onderzoeken waarvoor
bloedafnames nodig zijn zonder toediening van een onderzoeksmiddel) en
screening voor een ander onderzoek van Vertex is toegestaan.
Proefpersonen die hun deelname aan deel A van dit onderzoek hervatten na
inschrijving in een ander kwalificerend Vertex-onderzoek mogen niet voldoen aan
exclusiecriterium 1 tot en met 3 en mogen ook niet voldoen aan een of meer van
de volgende criteria:
5. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. Vrouwelijke proefpersonen
moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij het terugkeerbezoek,
voorafgaand aan ontvangst van de eerste dosis onderzoeksmiddel.
6. Voorgeschiedenis van intolerantie tegen het onderzoeksmiddel, die naar het
oordeel van de onderzoeker een extra risico zou opleveren voor de patiënt. Als
in een ander kwalificerend Vertex-onderzoek aan de in het protocol
gedefinieerde onderbrekingscriteria wordt voldaan, moet de proefpersoon de
onderbreking van het onderzoeksmiddel voortzetten tot de proefpersoon voldoet
aan de criteria in paragraaf 9.8 en goedkeuring krijgt van de medische monitor
om de toediening van het onderzoeksmiddel in dit onderzoek te hervatten.
7. Heeft de eerste dosis onderzoeksmiddel in de behandelingsperiode van een
ander kwalificerend Vertex-onderzoek ontvangen.
8. Heeft toegang tot in de handel verkrijgbare VX-445/TEZ/IVA of krijgt
VX-445/TEZ/IVA toegediend via een programma voor gecontroleerde toegang.
9. Heeft dit onderzoek meer dan één keer verlaten om deel te nemen aan een
ander kwalificerend Vertex-onderzoek.
Deel B:
Proefpersonen die voldoen aan een of meer van de volgende criteria komen NIET
in aanmerking voor dit onderzoek:
1. Voorgeschiedenis van een ziekte of een klinische aandoening die naar het
oordeel van de onderzoeker de resultaten van het onderzoek kan verwarren of een
extra risico kan vormen bij toediening van onderzoeksmiddel aan de
proefpersoon.
2. Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven. Alle vrouwelijke
proefpersonen, ongeacht hun vruchtbaarheid, moeten een negatieve
zwangerschapstest hebben bij het bezoek van deel B dag 1, voorafgaand aan
ontvangst van de eerste dosis onderzoeksmiddel.
3. Voorgeschiedenis van intolerantie voor het onderzoeksmiddel, die naar het
oordeel van de onderzoeker een extra risico zou opleveren voor de patiënt
(bijv. proefpersonen met een voorgeschiedenis van allergie of overgevoeligheid
voor het onderzoeksmiddel).
4. Actieve deelname aan een experimenteel geneesmiddelonderzoek (anders dan het
hoofdonderzoek of het huidige onderzoek). Deelname aan een niet-interventioneel
onderzoek (waaronder observationele onderzoeken, registeronderzoeken en
onderzoeken waarvoor bloedafnames nodig zijn zonder toediening van
onderzoeksmiddel) en screening voor een ander Vertex-onderzoek is toegestaan.
Proefpersonen die hun deelname aan deel B van dit onderzoek hervatten na
inschrijving in een ander kwalificerend Vertex-onderzoek mogen niet voldoen aan
exclusiecriterium 1 tot en met 4 en mogen ook niet voldoen aan een of meer van
de volgende criteria:
5. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. Vrouwelijke proefpersonen
moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij het terugkeerbezoek,
voorafgaand aan ontvangst van de eerste dosis onderzoeksmiddel.
6. Voorgeschiedenis van intolerantie tegen het onderzoeksmiddel, die naar het
oordeel van de onderzoeker een extra risico zou opleveren voor de patiënt. Als
in een ander kwalificerend Vertex-onderzoek aan de in het protocol
gedefinieerde onderbrekingscriteria wordt voldaan, moet de proefpersoon de
onderbreking van het onderzoeksmiddel voortzetten tot de proefpersoon voldoet
aan de criteria in paragraaf 9.8 en goedkeuring krijgt van de medische monitor
om de toediening van het onderzoeksmiddel in dit onderzoek te hervatten.
7. Heeft de eerste dosis onderzoeksmiddel in de behandelingsperiode van een
ander kwalificerend Vertex-onderzoek ontvangen.
8. Heeft toegang tot in de handel verkrijgbare VX-445/TEZ/IVA of krijgt
VX-445/TEZ/IVA toegediend via een programma voor gecontroleerde toegang.
9. Heeft dit onderzoek meer dan één keer verlaten om deel te nemen aan een
ander kwalificerend Vertex-onderzoek.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-000833-37-NL |
| CCMO | NL70512.041.19 |
| Ander register | tbd |