Een modulair fase I/IIa open-label onderzoek in meerdere groepen en delen ter beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid van EP0042 alleen en in combinatie met behandelingen tegen kanker, bij patiënten met gevorderde maligne tumoren

Acute myeloïde leukemie (AML) is een bloedkanker die wordt gekenmerkt door
overmatige productie van afwijkende witte bloedcellen, blasten genaamd, in het
bloed en het beenmerg. AML is een zeldzame ziekte met een zeer lage
overlevingskans en kan zonder behandeling binnen enkele weken de dood tot
gevolg hebben. Pas gediagnosticeerde AML kan worden behandeld met
chemotherapie, maar de meeste patiënten met volledige remissie krijgen binnen
1-3 jaar een recidief.

Het onderzoeksmiddel EP0042 is ontwikkeld voor de behandeling van AML door de
activiteit van 2 routes voor de behandeling van kanker te combineren:
FLT3-remmer en aurora-kinaseremmer. Het FLT3-gen is betrokken bij de productie
en overleving van leukemie- en andere kankercellen. Aurora-kinase is een enzym
dat in verschillende tumoren betrokken is bij de deling en vermenigvuldiging
van cellen. Geneesmiddelen van beide typen worden in andere onderzoeken als
afzonderlijk middel toegepast bij AML-patiënten, maar dit onderzoek gaat om de
combinatie van de 2 kankerbehandelingen in 1 middel.

Dit is een eerste onderzoek met mensen om EP0042 zowel alleen te testen als in
combinatie met behandelingen tegen kanker bij patiënten met gevorderde kanker.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-514588-24-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstellingen onderzoeksprotocol:
1. Het onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid van EP0042 als
monotherapie en in combinatie met behandelingen tegen kanker

Doelstellingen module 1 Primaire doelstellingen onderzoeksprotocol:
1. Het onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid van EP0042 als
monotherapie bij patiënten met recidief of refractair AML (AML, MDS of CMML).

Doelstellingen module 2 Primaire doelstellingen onderzoeksprotocol:
1. Deel A: het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van EP0042 + een
BCL-2-remmer (venetoclax) bij patiënten met R/R FLT3 wildtype (WT) AML.
2. Deel B: het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van EP0042 in
combinatie met een BCL-2-remmer (venetoclax) + een hypomethylerend middel
(azacitidine) bij patiënten met R/R FLT3 WT of onlangs gediagnosticeerd AML.



Secundaire doelstellingen onderzoeksprotocol:
1. Het beschrijven van de farmacokinetiek (PK) van EP0042 als monotherapie en
in combinatie met behandelingen tegen kanker, na een enkelvoudige dosis en bij
steady-state na meervoudige dosering
2. Het beoordelen van de biologische en anti-tumoractiviteit van EP0042, als
monotherapie en in combinatie met behandelingen tegen kanker.

Doelstellingen module 1 Secundaire doelstellingen onderzoeksprotocol:
1. Het beschrijven van de PK van EP0042 als monotherapie na een enkelvoudige
dosis en bij steady-state na meervoudige dosering.
2. Het beoordelen van de werkzaamheid van EP0042 als monotherapie bij patiënten
met recidief of refractair AML (en MDS of CMML).

Doelstellingen module 1 Secundaire doelstellingen onderzoeksprotocol:
1. Het bepalen van de PK van EP0042 + combinatiemiddel(en) na een enkele dosis
en op steady state na meerdere doseringen.
2. Het bepalen van de werkzaamheid van EP0042 + combinatiemiddelen, bij
patiënten met AML.

Module 1, bij patiënten met AML, wordt als eerste uitgevoerd met intensieve
veiligheidscontrole om de veiligheid van de proefpersonen te kunnen garanderen.
In module 2 wordt de combinatie van EP0042 met andere goedgekeurde
behandelingen tegen kanker onderzocht. Latere modules kunnen nadien worden
toegevoegd in de vorm van substantiële protocolwijzigingen.

De startdosis EP0042 en het EP0042-schema in module 1 zijn gekozen aan de hand
van pre-klinische data en met begeleiding voor de industrie van de FDA
(voedsel- en warenautoriteit in de VS) en ICH S9 voor de selectie van een
startdosis voor kankerpatiënten. De startdosis in volgende modules wordt op
basis van dan beschikbare klinische data bepaald door de SMC (commissie voor
veiligheidscontrole). In elke module kan de dosisfrequentie en wash-out
(periode zonder behandeling) worden aangepast op basis van (nieuw) beschikbare
data die door de SMC zijn beoordeeld en goedgekeurd, zonder dat een
substantiële protocolwijziging hoeft te worden aangevraagd. De frequentie van
PK-monstername kan naar het oordeel van de SMC worden gewijzigd en kan binnen
een cyclus worden verhoogd met tot drie extra PK-monsters van 4 ml, als dit op
basis van beschikbaar gekomen PK-data leidt tot een betere beschrijving van het
PK-profiel. Inclusie in de betreffende onderzoeksmodule is voorbehouden aan
patiënten die het toestemmingsformulier ondertekenen en voldoen aan alle
inclusiecriteria en geen van de exclusiecriteria.

Zodra de maximale getolereerde dosis (MTD) is vastgesteld in module 1, kan
gestart worden met het werven van ongeveer 9-18 aanvullende patiënten voor het
verkrijgen van verdere gegevens met betrekking tot veiligheid en werkzaamheid
voor het vaststellen van de optimale dosis en het optimale schema om door te
gaan naar module 2.

In alle behandelcombinaties (bijv. module 2, EP0042 + venetoclax + azacitidine)
geldt dat de dosis combinatiemiddel niet hoger is dan de voor standaardzorg
goedgekeurde dosis.

Dit is een modulair fase I/IIa onderzoek ter bepaling van de optimale dosis EP0042 bij gebruik als monotherapie of in combinatie met andere behandelingen tegen kanker. Het onderzoek is als volgt opgezet met als basis een onderzoeksprotocol en daarbij individuele modules: 1. Module 1: EP0042 als monotherapie bij patiënten met recidief/refactair (R/R) acute myeloïde leukemie (AML), chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) of myelodysplastisch syndroom (MDS): dosisescalatie en dosisoptimalisatie. 2. Module 2: EP0042-combinaties bij R/R AML-patiënten. Dit protocol omvat modules 1 en 2. In de toekomst kunnen aanvullende modules worden toegevoegd. Initiatie van verdere modules kan alleen plaatsvinden na goedkeuring van een substantiële wijziging van het protocol.

Risico's, nadelen en voordelen:
Onderzoeksmodule 1 is een fase I dosisescalatie-onderzoek bij AML-patiënten met
EP0042, een duale FLT3- en aurora-kinaseremmer die voor het eerst bij mensen
wordt getest. Van zowel FLT3- als aurora-kinaseremmers is de klinische
werkzaamheid individueel aangetoond en van de duale combinatie EP0042 is bij
preklinische experimenten in vitro en in vivo bewijs gevonden van activiteit
tegen kanker. Het veiligheidsprofiel van zowel aurora-kinaseremmers als
verschillende FLT3-remmers is in klinische studies goed geprofileerd. De
onderzoeksopzet is gericht op het minimaliseren van mogelijke risico's en maakt
gebruik van meerdere geïdentificeerde parameters om voor de patiënten in het
onderzoek de voordelen te maximaliseren en de risico's te minimaliseren.
Toegepaste maatregelen voor het minimaliseren van risico's voor patiënten die
aan het onderzoek deelnemen, zijn onder meer:
• een cyclus 0 voor patiënten in cohort 1 (om de halfwaardetijd van EP0042 te
bepalen na een enkelvoudige dosis EP0042, voordat in cyclus 1 herhaalde
dosering plaatsvindt ter beoordeling en beperking van het accumulatierisico aan
de hand van de juiste dosis-/schema-aanpassing);
• gespreide dosering (om de 7 dagen) bij de eerste 2 patiënten per cohort;
• regelmatige controle van het aantal perifere bloedcellen;
• vitale functies;
• ecg's;
• lichamelijk onderzoek;
• laboratoriumtests voor veiligheid;
• aanpassing van de dosisescalatie afhankelijk van veiligheidssignalen.

Aan de onderzoeksprocedures kunnen risico's, ongemakken en nadelen verbonden
zijn. Deelnemers moeten het onderzoekscentrum vaker bezoeken om tests en
procedures te ondergaan dan wanneer zij niet aan het onderzoek zouden
deelnemen. Deze belasting kan worden gezien als een mogelijk nadeel voor de
deelnemer. Maar de deelnemers wordt met nadruk verteld dat alle bezoeken en
procedures heel belangrijk zijn en noodzakelijk voor hun veiligheid, door hun
gezondheid nauwlettend te volgen. Gerelateerde onderzoeksprocedures worden in
het ziekenhuis uitgevoerd door een gekwalificeerde studieverpleegkundige, arts
of voor flebotomie opgeleide professional in de gezondheidszorg.

Een aantal van de onderzoeksprocedures wordt hieronder beschreven:
• beenmergpuncties worden genomen met behulp van een naald en een spuit waarmee
het vloeibare beenmerg wordt opgezogen;
• voor een beenmergbiopsie moet een monster van 1 of 2 cm beenmerg worden
genomen (optioneel en alleen als een beenmergpunctie niet mogelijk is);
• bloedafname voor klinische routinetests voor hematologie, biochemie en
biomarkers.

Geïnformeerde toestemming
Alle patiënten worden uitgebreid geïnformeerd over alle onderzoeksanalyses en
wat van hen wordt gevraagd als zij aan het onderzoek deelnemen. Elke patiënt
wordt gevraagd om een toestemmingsformulier in te vullen om met het onderzoek
te kunnen meedoen.

De laboratoriumtests kunnen vervelend of pijnlijk zijn, maar ze zijn nodig om
de gezondheidstoestand van de patiënt te controleren.
De onderzoeker moet zorg dragen voor de privacy van alle deelnemers en dat de
identiteit van alle deelnemers wordt beschermd ten opzichte van
niet-gemachtigde partijen. Op eCRF*s of andere documenten die bij de
opdrachtgever worden ingediend, moeten deelnemers worden geïdentificeerd aan de
hand van een code en niet van hun naam. De opdrachtgever controleert tijdens
het onderzoek alle verzamelde gegevens binnen de grenzen van de Europese
privacywetgeving.

Het krijgen van de behandeling kan een positieve AML/MDS/CMML-ziekterespons,
maar er kan niet worden gegarandeerd dat deelname aan dit onderzoek patiënten
een direct medisch voordeel oplevert. Maar de hoop is dat de informatie die als
onderdeel van dit onderzoek wordt verzameld, in de toekomst bijdraagt aan de
behandeling van gevorderde kankers.