Een fase 3, gerandomiseerde, open-label studie ter evaluatie van de werkzaamheid van axicabtagene ciloleucel versus standaardtherapie bij proefpersonen met recidief/refractair diffuus grootcellig B-lymfoom (ZUMA-7)

Non-Hodgkinlymfoom (NHL) omvat een heterogene groep tumoren die vooral ontstaan
in de B-lymfocyten en in mindere mate in de T-lymfocyten en de
naturalkillercellen. NHL is de meest voorkomende hematologische maligniteit en
is de zevende vaakst voorkomende nieuwe tumor bij mannen en vrouwen. NHL
beslaat 4% van alle nieuwe kankergevallen en 3% van alle sterfgevallen ten
gevolge van tumoren (Howlader et al, 2015).
Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) is het vaakst voorkomende subtype van
NHL, verantwoordelijk voor ca. 30% tot 40% van alle gevallen (Morton et al,
2006; Sehn and Gascoyne, 2015; Chaganti et al, 2016). Tijdens de afgelopen twee
decennia zijn we erin geslaagd de biologische heterogeniteit van DLBCL beter te
begrijpen en de overleving te verbeteren met combinaties van CHOP en
immunotherapie. Het toevoegen van ritixumab aan de combinatiebehandelingen voor
DLBCL hebben de patiëntuitkomsten in belangrijke mate verbeterd. Toch hebben
patiënten met chemotherapierefractaire DLBCL na behandeling volgens de huidige
standaardzorg nog steeds een bijzonder ernstige prognose, zonder curatieve
behandelingsopties (Flowers, 2010). Patiënten met r/r DLBCL, vooral primair
refractaire en met een vroeg herval binnen 1 jaar na de
eerstelijnschemotherapie op basis van rituximab, hebben een slechte prognose,
zelfs bij behandeling met HDT-ASCT. Omdat deze patiënten resistent zijn voor
chemotherapie, kunnen behandelingen met een ander werkingsmechanisme nuttig
voor hen zijn. Immunotherapie, gebaseerd op een versterking van een
immuunrespons op de tumor, is een veelbelovende benadering voor de behandeling
van vele soorten tumoren. T-cellen spelen een belangrijke rol in de
vernietiging van zieke cellen in het hele lichaam. Studies met immunologische
checkpointremmers en T-celactivering met bispecifieke antilichamen toonden het
potentieel aan van T-cellen bij tumorbehandeling. Om doeltreffend hun functie
te kunnen vervullen, moeten T-cellen tumorspecifiek zijn, in voldoende
aantallen aanwezig zijn en weerstand bieden aan alle lokale immunosuppressieve
factoren. In een aantal studies is de mogelijkheid om humane T-cellen genetisch
te modificeren en te gebruiken voor het tot stand brengen van tumorregressie
bij patiënten aangetoond. Dit laat toe patiënten met vele verschillende
tumortypes te behandelen, waaronder maligne B-celtumoren met expressie van het
CD19-antigeen. CD19 is een 95 kDa-transmembraaneiwit dat uitsluitend in de
B-cellijn tot expressie wordt gebracht. Het komt in alle normale B-cellen tot
uitdrukking, vanaf het pre-B-celstadium tot het laatste differentiatiestadium,
en wordt niet tot expressie gebracht in pluripotente hematopoëtische stamcellen
of de meeste plasmacellen. Het patroon van de CD19-expressie wordt voortgezet
in maligne B-celtumoren, inclusief alle subtypes van B-cel NHL, chronisch
lymfatische leukemie (CLL) en non-T-cel acute lymfoblastische leukemie (ALL;
Blanc et al, 2011), maar niet bij multipel myeloom. Hoewel recent vooruitgang
is geboekt bij nieuwe therapieën voor deze B-cel maligniteiten (Wang et al,
2013* Byrd et al, 2013* Furman et al, 2014), ontwikkelen de meeste patiënten
uiteindelijk resistentie tegen goedgekeurde therapieën. Chimerische
antigeenreceptor (CAR) gemanipuleerde T-celtherapie is in staat
resistentiemechanismen te omzeilen en zou een oplossing kunnen vormen voor de
onvervulde medische behoefte van deze patiënten.
Anti-CD19 CAR T-cellen zijn autologe humane T-cellen die werden gemanipuleerd
om een extracellulair variabel fragment tot expressie te brengen met een
enkelvoudige keten (scFv) en specificiteit voor CD19 gelinkt aan een
intracellulair signalisatiedeel bestaande uit in tandem geplaatste
signalisatiedomeinen van CD28- en CD3*-moleculen.
Een anti-CD19 CAR-vectorconstructie werd ontworpen, geoptimaliseerd en
oorspronkelijk getest op de Surgery Branch van het National Cancer Institute
(NCI) (zie figuur 1); (Kochenderfer et al, 2009; Kochenderfer et al, 2010). De
scFv is afgeleid van de variabele regio van het anti-CD19 monoklonaal
antilichaam FMC63 (Nicholson et al, 1997). Een deel van de CD28 co-stimulerende
molecule werd toegevoegd, omdat muriene modellen suggereren dat dat belangrijk
is voor het antitumoraal effect en de expansie van de anti*CD19 CAR T-cellen
(Kowolik et al, 2006). Het signalisatiedomein van de Cd3*-keten is essentieel
voor de T-celactivatie. Deze fragmenten werden in de op virus-gebaseerde
(MSGV1) vector van de muriene stamcel gekloond, gebruikt voor de genetische
manipulatie van de autologe T-cellen. De veiligheid en werkzaamheid van
anti-CD19 CAR T-cellen is bestudeerd bij proefpersonen met maligne CD19+
B-celtumoren op het NCI (Kochenderfer et al, 2012; Kochenderfer et al, 2015;
Kochenderfer et al, 2017). Dezelfde anti*CD19 CAR-vectorconstructie werd
gebruikt in het NCI-protocol en in deze studie wordt ZUMA-1 gebruikt.
Axicabtagene ciloleucel is een gemanipuleerde autologe T-cel immunotherapie
waarvoor de eigen T-cellen van de patiënt worden afgenomen en genetisch
gemanipuleerd om CD19 te herkennen. CD19 komt tot expressie op het celoppervlak
van maligne B-celtumoren. In ZUMA-1, waarin de veiligheid en werkzaamheid van
axicabtagene ciloleucel werd bestudeerd bij proefpersonen met refractaire
agressieve NHL, verbeterde axicabtagene ciloleucel de ORR significant (P <
0,0001). De ORR bedroeg 82% met een complete respons (CR) van 54%. Bij de
primaire analyse vertoonde 44% van de proefpersonen voortdurende responsen (39%
in CR).
Het is mogelijk dat axicabtagene ciloleucel een betere werkzaamheid en
verdraagbaarheid vertoont bij patiënten met minder chemorefractaire ziekte en
een lagere ziektelast. Daarom rekruteert ZUMA-7 patiënten met r/r DLBCL na
eerstelijnsbehandeling met rituximab en chemotherapie op basis van
antracycline. Axicabtagene ciloleucel wordt vergeleken met standaardzorg (ST)
om te bepalen of axicabtagene ciloleuce superieur is vs. ST op basis van
gebeurtenisvrije overleving (EFS), zoals gedefinieerd door geblindeerde
centrale toetsing

Primaire doelstelling
- nagaan of axicabtagene ciloleucel superieur is ten opzichte van ST zoals
gemeten op basis van gebeurtenisvrije overleving (EFS), zoals gedefinieerd door
geblindeerde centrale toetsing
Secundaire doelstellingen
- evalueren van het effect van axicabtagene ciloleucel op het objectieve
responspercentage (ORR), zoals gedefinieerd door geblindeerde centrale
toetsing, in vergelijking met ST
- evalueren van het effect van axicabtagene ciloleucel op de totale overleving
(OS) in vergelijking met ST
- evalueren van het effect van axicabtagene ciloleucel op de progressievrije
overleving (PFS) in vergelijking met ST
- evalueren van het effect van axicabtagene ciloleucel op de responsduur (DOR)
en de complete responsduur bij proefpersonen die een respons vertonen, zoals
gedefinieerd door geblindeerde centrale toetsing, in vergelijking met ST
- evalueren van de veiligheid van axicabtagene ciloleucel in vergelijking met
ST
- evalueren van het effect van axicabtagene ciloleucel op de door de patiënt
gerapporteerde uitkomsten (PROs) en de levenskwaliteit (QoL) in vergelijking
met ST
Verkennende doelstellingen
- verkennen van de weerstandsmechanismen tegen de behandeling met axicabtagene
ciloleucel
- evalueren van de mechanismen en omkeerbaarheid van toxiciteit met
axicabtagene ciloleucel
- verkennen van de moleculaire en histologische eigenschappen van de
tumor-micro-omgeving
- evalueren van de impact van de ziekte en de behandeling op de
arbeidsproductiviteit en activiteit
- schatten van de tijd tot de volgende therapie

Dit is een fase 3, gerandomiseerde, open-label, multicenter studie ter
evaluatie van de werkzaamheid van axicabtagene ciloleucel versus
standaardtherapie (standaardzorg - ST) bij proefpersonen met r/r DGBL.
Volwassen proefpersonen met r/r DGBL na eerstelijnschemotherapie op basis van
rituximab en anthracycline worden gerandomiseerd volgens een 1:1 verhouding om
axicabtagene ciloleucel of ST te ontvangen. De randomisatie is gestratificeerd
volgens de respons op de eerstelijnstherapie (primair refractair vs. recidief
<=6 maanden sinds de start van de eerstelijnstherapie vs. recidief > 6 en <= 12
maanden sinds de start van de eerstelijnstherapie) en de voor de leeftijd
gecorrigeerde IPI (International Prognostic Index) bij de tweedelijn (0 tot 1
vs. 2 tot 3) zoals beoordeeld bij de screening.
Voor proefpersonen gerandomiseerd naar de controlearm van de studie bestaat de
ST uit een in het protocol gedefinieerde reddings-combinatie-chemotherapie op
basis van platina. Proefpersonen die een respons vertonen op de
tweedelijnschemotherapie (partiële respons (PR) of complete respons (CR))
moeten overgaan naar hoge-dosistherapie (HDT) en autoloog stamceltransplantaat
(ASCT).
Een onafhankelijke Data Safety Monitoring Board (DSMB) komt na de randomisatie
van de eerste proefpersoon om de 6 maanden samen om de veiligheidsinformatie te
herzien en controleert de veiligheids- en werkzaamheidsinformatie op het
tijdstip van de geplande tussentijdse futiliteitsanalyse. Het is de taak van de
DSMB om op basis van een risico/batenanalyse aanbevelingen te formuleren voor
de uitvoering van de studie. Indien nodig kan de DSMB vaker vergaderen. We
verwijzen naar sectie 9.9 voor meer informatie.
Voor de studievereisten voor elke specifieke studiearm verwijzen we naar het
schema van de beoordelingen (SVB) en sectie 7 voor verdere informatie.
Een studieschema wordt aan het einde van de samenvatting van het protocol
weergegeven.

Axicabtagene ciloleucel-arm Proefpersonen gerandomiseerd naar de axicabtagene ciloleucel-arm van de studie ontvangen gedurende 3 dagen een voorbereidend chemotherapieregime dat bestaat uit fludarabine 30 mg/m2/dag en cyclofosfamide 500 mg/m2/dag op dag -5 tot dag -3 gevolgd door twee rustdagen (dag -2 en dag -1). Eén enkel axicabtagene ciloleucel-infuus intraveneus toegediend met een doeldosis van 2 x 106 anti CD19 CAR T-cellen/kg op dag 0. Standaardtherapie-arm Proefpersonen ontvangen een tweedelijns combinatie-chemotherapieregime (R ICE, R DHAP, R-ESHAP of R-GDP) geselecteerd door de behandelende onderzoeker. Proefpersonen die een respons vertonen op de tweedelijns combinatie-chemotherapie na 2 of 3 cycli (PR of CR) moeten overgaan naar hoge-dosistherapie (HDT) en autoloog stamceltransplantaat (ASCT). Het verzamelen van perifere stamcellen en de toediening van HDT- en ASCT-infusen gebeuren in overeenstemming met de regionale en institutionele richtlijnen.

Zoals uiteengezet in de SVB*s ondergaan proefpersonen de volgende procedures:
het verkrijgen van geïnformeerde toestemming, anamnese, lichamelijk onderzoek,
biopsienamen van het beenmerg, stadiumbepaling van de ziekte inclusief een
PET-CT-scan bij baseline en bloedafnames voor
lactaatdehydrogenaseconcentraties, een volledig bloedbeeld (CBC) en
bloedchemie. Bij de proefpersonen wordt ook een echocardiogram (ECHO),
elektrocardiogram (ECG) en een ECOG- prestatiestatus bij baseline verricht. Bij
vruchtbare vrouwen wordt een zwangerschapstest op urine of serum uitgevoerd.
Bij proefpersonen gerandomiseerd naar de axicabtagene ciloleucel-arm wordt een
leukaferese uitgevoerd voor de afname van perifere mononucleaire bloedcellen
noodzakelijk voor de productie van axicabtagene ciloleucel. De voorbereidende
chemotherapie wordt gevolgd door 2 rustdagen, waarna het axicabtagene
ciloleucel-infuus wordt toegediend. Na de toediening van het axicabtagene
ciloleucel-infuus brengen de proefpersonen minstens 7 dagen in het ziekenhuis
door voor de opvolging en behandeling van bijwerkingen. Er wordt bloed
afgenomen voor de telling van het aantal anti-CD19 CAR T-cellen. Er kunnen
aanvullende bloedmonsters worden afgenomen voor cytokines, anti-axicabtagene
ciloleucel antilichamen en replicatie-competent retrovirus (RCR), waar klinisch
aangewezen.
Proefpersonen gerandomiseerd naar de ST-arm ontvangen een tweedelijns
combinatiechemotherapie geselecteerd door de arts-onderzoeker uit de in het
protocol gedefinieerde opties. Maximaal 3 cycli (6-9 weken)
combinatiechemotherapie worden om de 2-3 weken toegediend. Proefpersonen met
een PR of CR op de tweedelijnstherapie moeten overgaan naar HDT-ASCT. Perifere
stamcelmobilisatie en leukaferese worden uitgevoerd in overeenstemming met de
richtlijnen van de instelling na de 2de of 3de cyclus tweedelijnstherapie om
een minimale doelwaarde van 2 x 106 CD34+ hematopoëtische stamcellen per
kilogram te behalen. HDT-ASCT wordt uitgevoerd in overeenstemming met de
richtlijnen van de instelling.
In de loop van de studie wordt alle proefpersonen routinematig gevraagd
concomitante medicatie en bijwerkingen te rapporteren, latere behandelingen
voor lymfoom te melden, door de patiënt gerapporteerde uitkomsten (PRO*s) te
beantwoorden en routinematige ziekte-evaluaties te ondergaan zoals uiteengezet
in de SVB*s.
Ongeacht de gerandomiseerde behandelingsarm vinden studieprocedures en
ziekte-evaluaties plaats op dezelfde tijdstippen zoals gedefinieerd in het
protocol.
De patiënt kan bijwerkingen ervaren na de behandeling. De belangrijke
geïdentificeerde risico*s verbonden aan axicabtagene ciloleucel zijn: cytokine
release syndroom (CRS, dit is een symptomencomplex geassocieerd met het gebruik
van monoklonale antilichamen en adoptieve celtherapieën die lymfocyten
activeren) en bijwerkingen die kunnen worden toegeschreven aan CRS zijn onder
andere koorts, febriele neutropenie, hypotensie, acuut vasculair leksyndroom,
nierfalen, hypoxie en pleurale effusie; neurologische gebeurtenissen (vb.
encefalopathie, somnolentie, afasie); cytopenie en infecties.
Opzwellen van de hersenen (cerebraal oedeem) en zwelling van het ruggenmerg
(ruggenmergoedeem) zijn belangrijke potentëlel risico's verbonden aan
axicabtagene ciloleucel-cellen en opzwellen van de hersenen (cerebraal oedeem)
met overlijden tot gevolg werd zelden waargenomen in studies met CAR
T-celproducten, inclusief axicabtagene ciloleucel-cellen. Hiervoor kan een
agressieve behandeling nodig zijn, onder andere het inbrengen van een
endotracheale buis voor mechanische ventilatie (ademhalingsmachine), de
toediening van geneesmiddelen of chirurgie om de zwelling of de druk te
verminderen. De exacte reden voor de zwelling van de hersenen en het ruggenmerg
verbonden aan de behandeling met CAR T-celproducten is momenteel niet helemaal
bekend.
Ook aan een voorbehandeling met chemotherapie zijn risico*s verbonden. De
patiënt kan lage aantallen bloedcellen vertonen, zoals een laag aantal witte
bloedcellen met een hoger risico op infectie, een daling van het aantal
bloedplaatjes, wat kan leiden tot bloedingen of kneuzingen, en een daling van
het aantal rode bloedcellen die de zuurstof door het lichaam transporteren
(anemie). Andere risico*s verbonden aan chemotherapie zijn mogelijk
levensbedreigende infecties, wijzigingen in de bloedzoutconcentraties en in
zeldzame gevallen beroertes.
Er zijn ook bijwerkingen die niet verbonden zijn aan de behandeling zelf, maar
aan andere procedures die worden uitgevoerd. PET-CT-scans gaan gepaard met een
blootstelling aan straling met een klein risico op nieuwe tumoren. De patiënten
kunnen ook wat ongemak, angst of vermoeidheid ervaren ten gevolge van het in de
scanner liggen. Door de contraststof kan de patiënt last hebben van een
metaalsmaak in de mond, het warm krijgen en in zeldzame gevallen misselijkheid
of braken. Een beenmergbiopsie en een fijne naaldbiopsie kunnen ongemak, pijn,
bloeding of infectie meebrengen op de biopsieplaats. Een lumbale punctie kan
hoofdpijn veroorzaken die gepaard kan gaan met misselijkheid, braken en
duizeligheid. Een lumbale punctie kan in zeldzame gevallen ook tot een hernia
leiden ter hoogte van de insertieplaats. Bij het inbrengen van een intraveneuze
katheter kunnen bloedingen, roodheid of kneuzingen ontstaan en in zeldzame
gevallen kan een infectie optreden. Tijdens de leukaferese kunnen zeldzame
complicaties zoals een lage bloeddruk, bloeding of infectie optreden. Tijdens
een MRI-scan ligt u in een kleine, afgesloten ruimte in een grote magnetische
buis. Sommige mensen zijn bang of angstig in kleine ruimtes (claustrofobie).
Patiënten met r/r DLBCL, vooral primair refractaire en met een vroeg herval
binnen 1 jaar na de eerstelijnschemotherapie op basis van rituximab, hebben een
slechte prognose, zelfs bij behandeling met HDT-ASCT. Er werd aangetoond dat
voorbereidende chemotherapie gevolgd door een axicabtagene ciloleucel-infuus
een duurzame respons teweegbrengt bij de meeste patiënten met
non-Hodgkinlymfoom (NHL) waaronder diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL). In
ZUMA-1, waarin de veiligheid en werkzaamheid van axicabtagene ciloleucel werd
bestudeerd bij proefpersonen met refractaire agressieve NHL, verbeterde
axicabtagene ciloleucel de ORR significant (P < 0,0001). De ORR bedroeg 82% met
een complete respons (CR) van 54%. Bij de primaire analyse vertoonde 44% van de
proefpersonen voortdurende responsen (39% in CR).