Verbetering van trombusresolutie met een aanvullend open-label venoactief medicijn voor acht weken in diep-veneuze trombose

Een op de drie patienten ervaart chronische klinische tekens en symptomen van
het betreffende been na een diep veneuze trombose (DVT). Hier wordt naar
verwezen als het post-trombotisch syndroom (PTS). Huidige preventie van PTS is
beperkt tot elastische compressietherapie (ECT) in de acute fase van de DVT.
Aangezien PTS geassocieerd is met een enorme maatschappelijke last, zou
aanvulling van de huidige preventie met een effectieve farmacotherapeutische
behandeling van hoge waarde kunnen zijn. Aangezien de pathogenese van PTS is
gemedieerd via inadequate trombusresolutie die de vaatwand beschadigt en
verhoogde inflammatie, zouden de venoactieve flavoiden met hun vasoprotectieve
en anti-inflammatoire effecten een uitstekende candidaat zijn. Als
onderzoeksmiddel kozen wij voor de zeer effectieve flavonoid O-β-
hydroxyethylrutoside (HR).

De centrale vraag van deze studie is "Wat is het effect van aanvulling van
regulieren behandeling met 8 weken HR na een eerste, acute, proximale DVT van
de onderste extremiteit op objectieve aspecten van de trombusresolutie welke
geassocieerd zijn met de ontwikkeling van PTS?"

Dit leidt tot de volgende vraagstellingen:

PRIMAIR
* Wat is het effect van behandeling met HR voor 8 weken in aanvulling op
reguliere behandeling voor RVO na een acute, proximale DVT van de onderste
extremiteit?

SECUNDAIR
* Wat is het effect van behandeling met HR voor 8 weken in aanvulling op
reguliere behandeling voor PTS-geassocieerde circulerende biomarkers na een
eerste, acute, proximale DVT van de onderste extremiteit?

* Wat is het effect van behandeling met HR voor 8 weken in aanvulling op
reguliere behandeling voor PTS-karakteriserende symptomen en klinische tekens
na een eerste, acute, proximale DVT van de onderste extremiteit?

* Wat is het effect van behandeling met HR voor 8 weken in aanvulling op
reguliere behandeling voor kwaliteit van leven na een eerste, acute, proximale
DVT van de onderste extremiteit?

Deze pilot studie is opgezet als een single-center, open-label,
gerandomiseerde, gecontroleerde klinische trial. Rekrutering vindt plaats van
patienten die zich presenteren op de spoedeisende hulp (SEH) met een eerste,
acute, proximale DVT van de onderste extremiteit die objectief bevestigd werd.
Na inclusie worden patienten willekeurig gelijk verdeeld over de interventie-
en controlegroep. Patienten in de interventiegroep ontvangen behandeling met HR
voor 8 weken, de duur van trombusresolutie, en starten hiermee binnen 48 uur na
diagnose van DVT. De objectieve uitkomstmaten (RVO, circulerende biomarkers,
klinische tekens) maken het onnodig om een placebo medicijn in de controlegroep
te geven. Alle patienten ontvangen reguliere behandeling met
anticoagulatietherapie (ACT) en ECT overeenkomend met de laatste richtlijn
antitrombotisch belleid van de Nederlandse Internisten Vereniging. Tijdens een
follow-up periode van 12 weken, worden patienten vijfmaal gezien: op baseline
(<48 uur na diagnose van DVT), en na 1 week, 4 weken, 8 weken en 12 weken op de
polikliniek. Op al deze visites worden secundaire uitkomsten gemeten middels
vragenlijsten, bloedafnames en beoordeling van het been. Op de laatste visite
wordt de primaire uitkomstmaat, RVO, bepaald middels echografie. De visite op 4
weken en 12 weken en de echografie komen overeen met de reguliere zorgroute en
vervangen deze.

Onderzochte behandeling Patienten in de interventiegroep ontvangen behandeling met HR (één tablet van 500 mg tweemaal daags voor 8 weken) in combinatie met reguliere behandeling. Patienten in de controlegroep ontvangen enkel reguliere behandeling (bestaande uit ACT en ECT). Geen placebo medicijn wordt in deze studie gebruikt. Gebruik van co-interventies De patient mag co-medicatie en andere interventies gebruiken indien dit in overeenstemming is met de reguliere zorg (bv. stop antiplaatjestherapie gedurende ACT). Escape medicatie Patienten mogen analgetica gebruiken wanneer zij pijn aan het aangedane been ervaren in overeenstemming met de reguliere zorg (bv. NSAIDs worden ontraden vanwege het verhoogde bloedingsrisico bij ACT). Naam en omschrijving van het onderzoeksmiddel Het onderzoeksmiddel van deze studie is HR, geproduceerd door GlaxoSmithKline onder de merknaam Venoruton®. Het heeft een marktauthorisatie en is geregistreerd als medicijn in Nederland. De officiële indicatie is symptomatische behandeling van chronische veneuze insufficientie (CVI). Dus, onze studie gebruikt een op de markt gebracht onderzoeksmiddel voor een nieuwe indicatie. Samenvatting van de bevindingen uit niet-klinische studies Dit wordt besproken in de Summary of Product Characteristics (SPC). Samenvatting van de bevindingen uit klinische studies Dit wordt besproken in de SPC. Samenvatting van de bekende en potentiële risico's en voordelen Dit wordt besproken in de SPC. Beschrijving en onderbouwing van de toedieningswijze en dosering In haar medicinale vorm is HR alleen beschikbaar als een film-omhuld tablet van 500mg per os. De aanbevolen dosering voor CVI is 1000-1500mg dagelijks. Haar half-waarde tijd varieert per persoon van 10 tot 25 uur. Wij kozen voor een tweemaal daagse inname van een 500mg tablet. Aangezien de meeste patiënten hun anticoagulant tweemaal daags innemen (ziekenhuis voorkeur Apixaban), wordt niet verwacht dat een tweemaal i.p.v. eenmaal daagse inname van het onderzoeksmiddel invloed heeft op de therapietrouw. Dosering, dosismodificaties en toedieningswijze Eén film-omhuld tablet Venoruton® tweemaal daags per os. Dosismodificaties zijn niet van toepassing. Bereiding en label-p and etiketteren van het onderzoeksmiddel De klinisch apotheek van het Radboud UMC verzorgt de bereiding en etikettering van het onderzoeksmiddel volgens Good Manufacturing Practice (GMP) richtlijnen. Verwantwoording voor onderzoeksmiddel Eenmaal bereid en geetiketteerd, wordt het onderzoekmiddel geleverd en bewaard op de klinische apotheek van het azM. Patienten in de interventiegroep ontvangen en starten de behandeling binnen 48 uur na diagnose. Het onderzoeksmiddel wordt opgehaald bij de klinische apotheek door de onderzoeker en afgeleverd aan de patient. Iedere patient ontvangt 4 dozen van het onderzoeksmiddel in één keer, welke elk 30 tabletten in medicinale strips bevatten (2 dagelijks x 7 dagen x 8 weken = 112 benodigde tabletten). Bij voltooiing van de behandeling na 8 weken, nemen patienten de doosjes terug bij hun bezoek aan de polikliniek. De onderzoeker brengt de doosjes terug naar de klinische apotheek, alwaar een pill count wordt verricht om een inschatting van de therapietrouw te bieden. Vervolgens zal de klinische apotheek het resterende onderzoeksmiddel vernietigen.

Patienten hebben een follow-up duur van 12 weken na diagnose van DVT. na het
bezoek op de SEH moeten patienten de poliklinisk nog viermaal bezoeken tijdens
hun opvolging. Iedere bezoek worden secundaire uitkomstmaten bepaald middels
vragenlijsten, anamnese, bloedafname en beoordeling van het aangedane been.
Twee visites (4 en 12 weken) overlappen met het reguliere zorgpad. De primaire
uitkomstmaat, RVO, wordt bepaald na 12 weken middels echografie en is ook deel
van het reguliere zorgpad. Patienten in de interventiegroep nemen twee
tabletten p.o. dagelijks over een periode va 8 weken. De veiligheid van het
onderzoeksmiddel is vastgesteld middels jaren ervaring waarbij enkel zelden
milde, reversibele bijwerkingen optraden.