Fase Ib/2a pilotonderzoek naar de veiligheid en verdraagbaarheid van autologe T-cellen met versterkte expressie van TCR (T-cel receptoren) specifiek voor NY-ESO-1/LAGE-1a (GSK3377794) alleen of samen met pembrolizumab bij HLA-A2 positieve proefpersonen met NY-ESO-1- of LAGE-1a-positieve gevorderde of gerecidiveerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) (studie 208471)

Adoptieve T-cel therapie (ACT) is een therapeutische methode die gebruik maakt
van de eigen T-lymfocyten van de kankerpatiënt, die verkregen zijn via
leukaferese, genetisch gewijzigd zijn ter expressie van een tumorspecifieke
T-cel receptor (TCR) en die weer teruggegeven zijn aan de patiënt. Het doel is
om een T-cel immuunrespons te bewerkstelligen die gericht is tegen de tumor.
NY-ESO-1 en LAGE-1a antigenen zijn eiwitten die een verband hebben met de tumor
en die gevonden worden in diverse tumorsoorten, zoals niet-kleincellige
longkanker (NSCLC). Eerdere klinische studies met ACT met T-cellen die gericht
zijn tegen NY-ESO-1/LAGE-1a hebben objectieve responspercentages laten zien van
40-60 bij proefpersonen met een synoviaal sarcoom, een gemetastaseerd melanoom
en het multipele myeloom. Pembrolizumab is een monoklonaal antilichaam dat
specifiek gericht is op T-cellen die op tumoren gericht zijn met de bedoeling
om de PD-1/PD-L1 interactie te blokkeren en om de antitumoractiviteit te
vergroten. Pembrolizumab wordt gebruikt in combinatie met NY-ESO-1/LAGE-1a TCR
gemodificeerde T-cellen van de patiënt (GSK3377794) in een poging om de
behandeling verder te verbeteren.
GSK3377794 is in staat om een objectieve respons te bewerkstelligen in diverse
tumorsoorten. Dit ondersteunt de hypothese dat HLA- en antigeenexpressie
biomarkers zijn, die een populatie kenmerken die kan profiteren van GSK3377794.
In het huidige onderzoek wordt de effecten van GSK3377794 verder bestudeerd,
als monotherapie en in combinatie met pembrolizumab bij HLA-A*02:01,
HLA-A*02:05 en/of HLA-A*02:06 patiënten met NY-ESO-1- of LAGE-1a-positieve
gevorderde of teruggekeerde NSCLC.

Protocolamendement 5 dd 27-03-2020; belangrijkste wijzigingen: Randomisatie
vervallen. Bij screening eventueel vers biopt tumorweefsel indien geen
archiefweefsel. Nieuw inclusiecriterium platinumbevattende chemotherapie.
Verheldering bestaand inclusiecriterium meetbare ziekte. Verwijdering
exclusiecriterium docetaxelbehandeling. Verwijdering ondersteunende therapie
docetaxel tussen leukaferese en start lymfodepletie.

Protocolamendement 6 dd 19-05-2021;belangrijkste wijzigingen: Het
vereenvoudigen en verbeteren van de screening en inschrijving van
proefpersonen. Het verruimen van de inclusiecriteria. De toevoeging van
aanvullende maatregelen en veiligheidstesten.

Protocolamendement 7 november 2021. Belangrijkste wijzigingen:
1. Implementatie van extra maatregelen om de veiligheid te bewaken in lijn met
een recente Dear Investigator Letter en bijwerkingen.
2. Voor deelnemers die behandeld worden na het huidige protocolamendement 6
wordt de hoge range van de streefdosering van gemodificeerde T-cellen verhoogd
tot 15×109 teneinde de afgifte van cellen aan de deelnemers te maximeren.

Primair:
• Beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid van autologe genetisch
veranderde T-cellen (GSK3377794) bij HLA-A*02:01, HLA-A*02:05 en of HLA-A*02:06
positieve proefpersonen met NY-ESO-1 en/of LAGE-1a positieve gevorderde NSCLC
als monotherapie of in combinatie met pembrolizumab.
• Beoordeling van de respons op GSK3377794 als monotherapie of in combinatie
met pembrolizumab.
Secundair:
• Verder onderzoek naar de antitumorwerking van GSK3377794.
• Beschrijving van de persistentie van GSK3377794 in de tijd.
NB: exploratieve doelstellingen, zie protocol hoofdstuk 3.

Open-label onderzoek met GSK3377794 met parallelle groepen.
Geschiktheidsonderzoek.
Leukaferese.
Standaardbehandeling tot progressie.
Na vastgestelde progressie uitwasperiode van voorgaande standaardbehandeling.
Vier dagen chemotherapie met fluderabine (4 dagen) en cyclofosfamide (3 dagen).
Start onderzoeksbehandeling:
Toewijzing aan Arm A/B of C, gebaseerd op geen (Arm A/B) of wel (Arm C)
veranderingen in tumorgenen.
Arm A en B: Eerst wordt arm A gevuld vervolgens arm B.
Arm A: GSK3377794 wordt toegediend als een eenmalig i.v. infuus van 1 tot 6
x109 gemodificeerde cellen. Als deelnemers progressief worden, kunnen zij
desgewenst met pembrolizumab behandeld worden 200 mg om de 3 weken tot een
maximum van 35 kuren of tot ziekteprogressie.
In Arm B, krijgen deelnemers eveneens een eenmalig infuus met GSK3377794 op dag
1, gevolgd door pembrolizumab vanaf dag 22, 200 mg om de 3 weken tot een
maximum van 35 kuren of tot ziekteprogressie.
Arm C: Alle deelnemers krijgen GSK3377794 plus pembrolizumab.
Na de studie blijven de deelnemers onder controle in een lange termijn
vervolgstudie.
Ca. 55 proefpersonen.

Behandeling met GSK3377794 met of zonder pembrolizumab.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie. Combinatie GSK3377794-pembrolizumab
niet eerder toegepast.
Belasting:
Voorselectie: 1-2 bezoeken, 60 ml bloed.
Bezoeken vanaf geschiktheidsonderzoek:
3 bezoeken voor de start van de onderzoeksbehandeling (inclusief
geschiktheidsonderzoek en leukaferese).
Chemotherapie: fludarabine (3-4 dagen, 30 mg/m2 in 50-100 ml NaCl 0,9% in 30
min.) en cyclofosfamide (3 dagen, 900 mg/m2 in 100-250 ml Na Cl 0,9% in 60
min.). Toediening GSK3377794 (1 dag, 5 x 109 T-cellen in 100 ml in 15-30 min.).
Opname 3-7 dagen. Daarna gedurende 7 weken elke week en dan van week 8 tot 25
elke 3 weken.
Pembrolizumab (max. 35 dagen met steeds tussenruimte van 3 weken, 200 mg in 100
ml in 30 min.).
Vanaf week 25 verschilt het aantal bezoeken per behandelgroep:
• Groep 1: elke 12 weken van week 34 tot einde onderzoek.
• Groep 2 en 3: elke 3 weken van week 28 tot einde onderzoek (vanwege de
infusen met pembrolizumab).
Testen:
• Lichamelijk onderzoek: bij geschiktheidsonderzoek en elk bezoek tijdens de
behandelperiode.
• Bloeddruk, pols, pulsoximetrie etc.: elk bezoek.
• Bloedafnames: elk bezoek. 15-240 ml bloed per keer, 800 ml in eerste 6
maanden.
• ECG: 5x.
• Echocardiogram (alternatief: MUGA scan): 2x.
• CT/MRI scan: elke 6-12 weken (conform standaard).
• Tumorbiopsie: 3x.
• Extra nierfunctie onderzoek bij 65+ers.
Optioneel:
• Bloedafname voor farmacogenetisch onderzoek (6 ml).
• Foto*s van huidafwijkingen in geval van bijwerkingen.
• Interview tijdens week 3 en einde onderzoek.