Een fase 2 studie naar de haalbaarheid en werkzaamheid van atezolizumab als aanvullende behandeling bij patiënten met een hoog risico diffuus grootcellig B-cel lymfoom

• Leeftijd 18 tot en met 75 jaar.
• Patiënten met een bevestigde histologische diagnose van diffuus grootcellig
B-cellymfoom (DLBCL-NOS) op basis van een representatief histologiespecimen
volgens de WHO-indeling, herziening 2016.
• Ann Arbor stadia II-IV.
• WHO-performance status 0 - 1 .
• IPI >=3 bij diagnose.
• Volledige metabole remissie (Deauville 1-3) na 6-8 cycli R-CHOP volgens de
Lugano criteria.
• Negatieve zwangerschapstest bij registratie in de studie.
• Patiënt is bereid en in staat om adequate voorbehoedsmiddelen te gebruiken
tijdens en tot 5 maanden na protocolbehandeling.
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming.
• Patiënt is in staat een geïnformeerde toestemming te geven.

DIAGNOSE
• Alle histopathologische diagnoses anders dan DLBCL-NOS volgens de
WHO-classificatie, herziening 2016, inclusief:
- Grootcellig B-cellymfoom, met 2 of 3 translocaties in het MYC-gen en BCL2-
en/of BCL6-translocaties. NB! Patienten met een geisoleerde breuk in het
MYC-gen of het BCL-2 gen of het BCL-6 gen mogen wel aan deze studie deelnemen
- Grootcellig B-cellymfoom van de testikels
- Primair B-cellymfoom van het mediastinum
- Getransformeerd indolent lymfoom
- Post-transplantatie lymfoproliferatieve aandoening
ORGAANSTOORNIS
• Klinische tekenen van ernstige longdysfunctie.
• Klinische tekenen van ernstig hartfalen (NYHA-indeling II-IV).
• Symptomatische aandoeningen van de kransslagader of hartritmestoornissen die
niet goed onder controle worden gehouden met medicatie.
• Myocardinfarct tijdens de laatste 6 maanden.
• Significante nierfunctie stoornis (serumcreatinine >= 150 umol/l of klaring <=
30ml/min).
De creatinineklaring kan worden berekend aan de hand van de Cockcroft-
Gault-formule.
• Inadequate hematologische functie: hemoglobine < 5,5 mmol/L, ANC < 1,0x10^9/L
of bloedplaatjes < 75x10^9 /L.
• Tekenen of geschiedenis van spontane bloedingen.
• Significante leverfunctie stoornis (totale bilirubine >= 1,5x bovengrens van
normaal (ULN) of transaminasen >= 2,5 x ULN), tenzij ze verband houdt met het
syndroom van Gilbert.
• Klinische tekenen van ernstige hersendysfunctie.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van ongecontroleerde epileptische
aanvallen, aandoeningen van het centraal zenuwstelsel of psychiatrische ziekte
die door de onderzoeker worden beoordeeld als klinisch significant en met een
nadelige invloed op het getrouw innemen van de studiegeneesmiddelen.
• Grote chirurgische ingreep binnen de laatste 4 weken.
(VERDENKING VAN) INFECTIE
• Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële, parasieten- of
andere infectie of belangrijke episode van infectie waarvoor behandeling met
IV- antibiotica of ziekenhuisopname binnen 4 weken voor datum registratie
vereist is. Veronderstelde actieve of latente tuberculose moet worden bevestigd
door positieve interferon gamma (IFN-γ) release assay.
• Patiënten van wie bekend is dat ze HIV-positief zijn.
• Actieve chronische hepatitis B- of C-infectie.
• De toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voor datum
registratie of verwachting dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin vereist
zal zijn tijdens de studie en gedurende een periode van 5 maanden na de
stopzetting van atezolizumab.
AUTO-IMMUUN
• Elke actieve auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van gedocumenteerde
auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis,
auto-immune hepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis,
inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose die gepaard gaat met het
antifosfolipidesyndroom, granulomatose van Wegener, syndroom van Sjögren,
syndroom van Guillain-Barré, multiple sclerosis, vasculitis of
glomerulonefritis.
De volgende uitzonderingen zijn toegestaan: Patiënten met
auto-immuungerelateerd hypothyroïdisme of diabetes mellitus type 1 die een
stabiele behandeling volgen.
• Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, leidend tot pneumonie (bijv.
bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis,
idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis die blijkt uit
CT-scan van de thorax bij screening.
• Patiënten met ongecontroleerde astma of allergie waarvoor een systemische
steroïdebehandeling nodig is.
• Regelmatige behandeling met corticosteroïden binnen 4 weken voorafgaand aan
datum registratie, tenzij toegediend voor andere indicaties dan NHL in een
dosis die equivalent is aan < 30 mg/dag prednison/prednisolon.
ALGEMEEN
• Ernstige onderliggende medische aandoeningen, die mogelijk een negatieve
invloed hebben op de mogelijkheid van de patiënt om aan het onderzoek deel te
nemen (bijv. aanhoudende infectie, diabetes mellitus die niet onder controle
is, maagzweren, actieve auto-immuunziekte).
• Huidige deelname aan een andere onderzoek dat interfereert met dit onderzoek.
• Voorgeschiedenis van actieve kanker tijdens de laatste 5 jaar, behalve
basaalcelcarcinoom van de huid, baarmoederhalscarcinoom in fase 0 of carcinoma
in situ.
• Levensverwachting < 6 maanden.
• Elke psychologische, familiale, sociologische en geografische omstandigheid
die de naleving van het studieprotocol en het follow up schema kan bemoeilijken.
EERDERE BEHANDELING
• Eerdere behandeling met atezolizumab of met PD-1 of PDL-1-antilichamen.
• Eerdere behandeling met CD137-agonisten of therapieën die gericht zijn op de
blokkade van het immune checkpoint, inclusief anti-CTLA4-therapeutische
antilichamen.
• Behandeling met systemische immuunstimulerende middelen (inclusief maar niet
beperkt tot IFN, interleukine [IL]-2) binnen 6 weken of 5 halfwaardetijden van
het geneesmiddel, indien deze korter is, vóór datum registratie.
• Behandeling met systemische immunosuppressiva, inclusief maar niet beperkt
tot prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en
anti-tumornecrosefactor (anti-TNF) binnen 2 weken vóór datum registratie;
geïnhaleerde corticosteroïden en mineraalcorticoïden zijn toegestaan.