EPIK-B2: multicenter gerandomiseerd (1:1) dubbelblind placebogecontroleerd fase III onderzoek bestaande uit twee delen naar de werkzaamheid en veiligheid van alpelisib (BYL719) in combinatie met trastuzumab en pertuzumab als onderhoudsbehandeling bij patiënten met HER2-positieve gevorderde borstkanker met een PIK3CA mutatie (CBYL719G12301)

Bij HER2-positieve borstkanker bevatten de kankercellen het HER2 eiwit. Onder
normale omstandigheden helpt dit eiwit om de groei, de deling en het herstel
van gezonde borstcellen goed te laten verlopen. Soms gaat er iets mis en gaat
het lichaam te veel HER2 maken. Geneesmiddelen als trastuzumab en pertuzumab
zorgen ervoor dat HER2-positieve kankercellen geen groeisignalen meer
ontvangen. De mogelijkheid bestaat dat de kankercellen daardoor niet meer
groeien en afsterven.
Alpelisib werkt op een andere manier dan trastuzumab en pertuzumab. Dat zou
kunnen betekenen dat de toevoeging van alpelisib de werking van de combinatie
versterkt. Alpelisib is een zogenoemde PI3K-remmer, die het PI3K-eiwit (en
daarmee de activiteit van het PI3K-systeem) remt. Het PI3K-systeem is betrokken
bij de groei en overleving van borstkankercellen. Sommige kankersoorten hebben
veranderingen in genen (mutaties genoemd) in het PI3K-systeem. Door een mutatie
kan het PI3K-systeem extra actief worden. Het gevolg is meer groei en een
verhoogde overleving van borstkankercellen. Bij ongeveer 12% tot 39% van de
patiënten met gevorderde HER2-positieve gevorderde borstkanker wordt een
mutatie in het gen met de naam PIK3CA gezien. In dit onderzoek willen wij
beoordelen of de aanwezigheid van een PIK3CA mutatie van invloed is voor de
remming van groei van borstkankercellen tijdens een behandeling met alpelisib,
trastuzumab en pertuzumab.

Ondanks de verbetering van zowel PFS als OS met de toevoeging van trastuzumab
in combinatie met pertuzumab aan de standaard chemotherapie, wordt deze
combinatie van middelen beperkt door ongevoeligheid en terugval van de ziekte,
wat wijst op een aanzienlijke onvervulde medische behoefte bij patiënten met
HER2-positieve gevorderde borstkanker waarvan de tumoren een PIK3CA-mutatie
herbergen.

Het doel van dit onderzoek is het uitzoeken of de toevoeging van het nieuwe
middel alpelisib aan de veel gebruikte behandeling met de middelen trastuzumab
en pertuzumab leidt tot een betere werkzaamheid / effectiviteit (remming van de
groei van borstkankercellen).

In deel 1 wordt onderzocht wat de hoogste voldoende veilige dosering alpelisib
is in combinatie met een vaste dosering trastuzumab en pertuzumab. Als deze
veilige dosering alpelisib is vastgesteld, wordt deze met trastuzumab en
pertuzumab verder onderzocht in deel 2 van het onderzoek. Aan deel 1 doen in
totaal ongeveer 8 tot 30 patiënten mee, aan deel 2 ongeveer 518.

Deel 1 (safety run-in): Er worden maximaal 3 doseringen (cohorten) alpelisib
getest (300, 250 en 200 mg per dag). Iedereen krijgt wel een zelfde dosering
trastuzumab (6 mg per kg lichaamsgewicht) en pertuzumab (420 mg). De eerste
groep patiënten krijgt 300 mg alpelisib per dag (plus trastuzumab en
pertuzumab). Als de veiligheid van deze behandeling niet voldoet aan onze
verwachtingen (bijvoorbeeld teveel bijwerkingen geeft), wordt de dosering
alpelisib voor de volgende groep patiënten verlaagd tot naar 250 mg per dag.
Als de veiligheid van deze dosering ook niet voldoet aan onze verwachtingen,
wordt de dosering alpelisib voor de volgende groep patiënten verlaagd tot naar
200 mg per dag. Andere doseringen alpelisib worden niet getest tijdens dit
onderzoek.

Deel 2: gerandomiseerd (1:1) dubbelblind placebogecontroleerd. De
onderzoeksmedicatie wordt toegediend in kuren van 3 weken. Alpelisib of de
placebo worden elke dag gebruikt (1 keer per dag); de infusen met trastuzumab
en pertuzumab worden toegediend op dag 1 van elke kuur. Het dagelijkse aantal
tabletten alpelisib of placebo is vastgesteld op basis van de resultaten van
deel 1 van het onderzoek.

Behandeling met trastuzumab en pertuzumab met of zonder alpelisib.

Risico: bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie.
Belasting:
Voorselectie: Tumorweefsel wordt onderzocht op de PIK3CA mutatie. Mutatie moet
aanwezig zijn voor deelname aan deel 2. Als er geen of geen geschikt bestaand
tumorweefsel beschikbaar is, moet een nieuwe tumorbiopsie gedaan worden om mee
te doen met de voorselectie.
Kuren van 3 weken. Alpelisib of de placebo worden elke dag gebruikt (1 keer per
dag); de infusen met trastuzumab en pertuzumab worden toegediend op dag (D) 1
van elke kuur (K).
Lichamelijk onderzoek: Screening, K1D1, K1D8, K1D15, K2D1, K3 en verder, Einde
behandeling.
Er wordt gedurende het onderzoek ongeveer 320 ml bloed afgenomen (gebaseerd op
een onderzoekduur van ongeveer 20 maanden): Screening, K1D8, K1D15, K2D1, K2D8,
K3 en verder, Einde behandeling.
Biomarker onderzoek: Hiervoor wordt 186 ml extra bloed afgenomen (gebaseerd op
een onderzoekduur van ongeveer 20 maanden).
PK van alpelisib: Er wordt ongeveer 15 ml bloed afgenomen voor farmacokinetisch
onderzoek.
Zwangerschapstest: Screening, K1D1, K2D1, K3 en verder, Einde behandeling, 4
weken na einde behandeling.
Urineonderzoek: Screening, Einde behandeling.
ECG: Screening, K1D1, Elke 9 weken gedurende de eerste 18 maanden en elke 12
weken daarna, Einde behandeling.
Echocardiografie of MUGA: Screening, K1D1, Elke 9 weken gedurende de eerste 18
maanden en elke 12 weken daarna, Einde behandeling.
CT- of MRI-scan gemaakt van borst, bekken en buik: Deze wordt om de 9 weken
herhaald gedurende de eerste 18 maanden en elke 12 weken daarna.
Gedurende de 6 weken voor de start van de onderzoeksmedicatie wordt ook een
scan gemaakt van alle botten.
Invullen vragenlijsten (alleen deel 2): Screening en daarna elke 9 weken
gedurende de eerste 18 maanden en elke 12 weken daarna 3 vragenlijsten (duur 15
tot 30 minuten). En 3 vragenlijsten nadat progressie is vastgesteld op week 9,
18 en 27.