Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek voor evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van crinecerfont (NBI-74788) bij volwassen proefpersonen met klassieke congenitale bijnierhyperplasie, gevolgd door open-label behandeling (CAHTALYST)

Klassieke congenitale bijnierhyperplasie (Classic congenital adrenal
hyperplasia, C-CAH) is een zeldzame genetische aandoening die van invloed is op
de bijnieren. De aandoening leidt tot een tekort aan een enzym (in onze
patiëntenpopulatie 21-hydroxylase enzym deficiëntie) wat de productie verandert
van bijniersteroïden en daarom hebben de bijnieren slechts weinig of geen
cortisolbiosynthese (hormoon dat de reactie van het lichaam op ziekte of stress
reguleert) wat resulteert in een potentieel levensbedreigende ziekte.
Als het niet behandeld wordt kan C-CAH leiden tot zoutverlies, uitdroging en
uiteindelijk overlijden als gevolg van gebrek aan mineralocorticoïden (zoals
aldosteron) die het natrium- en kaliumniveau reguleren. Zelfs met
cortisolvervanging, resulteert aanhoudende verhoging van de concentratie
adrenocorticotroophormoon (ACTH) van de hypofyse in overmatige androgeenniveaus
(zoals testosteron) wat leidt tot virilisatie en menstruele onregelmatigheden
bij vrouwen. Zowel mannen als vrouwen kunnen ook last krijgen van voortijdige
puberteit, korte lengte, hirsutisme, acne en vruchtbaarheidsproblemen.
Corticosteroïden zijn de huidige zorgstandaard voor C-CAH. Ze worden gebruikt
om zowel het endogene cortisol tekort te corrigeren en om de overmatige ACTH
niveaus en te veel aan androgeen te verminderen. De dosis en het langdurig
gebruik van steroïden dat nodig is om ACTH te onderdrukken ligt echter ruim
boven het normale fysiologische niveau van cortisol dat vaak leidt tot
botverlies, groeiafwijkingen, metabool syndroom, en het syndroom van Cushing
als veel voorkomende en ernstige bijwerkingen.
Crinecerfont (NBI-74788) is een propriëtaire, krachtige, selectieve,
oraal-actieve, non-peptide corticotropine-releasing factor type 1 (CRF1)
receptor antagonist die werkt door corticotropine-releasing factor receptoren
in de hypofyse te blokkeren wat leidt tot afname van de afgifte van ACTH, wat
op zijn beurt de productie vermindert van bijniersteroïden, met inbegrip van
androgenen, en mogelijk de symptomen van C-CAH. Het is aangetoond dat blokkeren
van CRF1 receptoren de afgifte van ACTH bij dieren en mensen vermindert.
Omdat onderzoek suggereert dat het verlagen van ACTH niveaus de hoeveelheid
behandeling met corticosteroïden die CCAH patiënten nodig hebben kan verlagen,
kan de nieuwe CRF1 receptor antagonist, Crinecerfont, een belangrijke
therapeutische benadering bieden en tegelijk het gebruik van lagere, meer
fysiologische doses corticosteroïden mogelijk maken voor de behandeling van
patiënten met C-CAH.

Het doel van dit onderzoek is om te zien of Crinecerfont effectief is in het
verminderen van dagelijkse dosering glucocorticoïden met behoud van controle
over bijnierandrogenen.
Het doel van het onderzoek is ook om te zien of Crinecerfont effectief is bij
het verminderen van bijniersteroïdeniveaus na een eerste, 4 weken durende
behandelingsperiode.
Daarnaast is het doel van het onderzoek ook het beoordelen van de veiligheid en
verdraagbaarheid van Crinecerfont.

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek
ter beoordeling van de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van
crinecerfont vergeleken met placebo tweemaal daags (b.i.d.) toegediend bij het
ontbijt en het avondeten (doses met ongeveer 12 uur ertussen), gedurende 24
weken bij ongeveer 165 volwassen proefpersonen met klassieke CAH als gevolg van
een 21 hydroxylase-deficiëntie.

Geschikte proefpersonen worden willekeurig toegewezen in een 2:1-verhouding (actief:placebo) naar 2 behandelingsgroepen, crinecerfont 100 mg b.i.d. of placebo. Na de 24 weken durende, gerandomiseerde behandelingsperiode volgt een 6 maanden open-label behandelingsperiode, waarin alle proefpersonen crinecerfont 100 mg b.i.d. krijgen. In maand 12 worden proefpersonen die hun glucocorticoïddosis niet hebben verlaagd naar <=11 mg/m2/dag op een geblindeerde wijze opnieuw gerandomiseerd (2:1) naar 100 mg elke ochtend (qAM) en 200 mg elke avond (qPM) of om door te gaan met 100 mg b.i.d. Proefpersonen die hun glucocorticoïddosis hebben verlaagd naar <=11 mg/m2/dag kunnen 100 mg b.i.d. op een open-label manier blijven ontvangen. Na maand 18 zullen de proefpersonen de van toepassing zijnde gedeelten van het geïnformeerde toestemmingsformulier doornemen en bevestigen of zij zullen deelnemen aan de optionele open-label verlengingsperiode (OLE) om crinecerfont te blijven ontvangen. Vanaf maand 18 zullen alle proefpersonen die doorgaan met de OLE aanvankelijk crinecerfont 100 mg bid krijgen. Indien de proefpersoon onvoldoende controle over de ziekte heeft ondanks het ontvangen van de streefdosis glucocorticoïden (naar het oordeel van de onderzoeksarts), kan de dosis crinecerfont worden verhoogd tot 100 mg qAM en 200 mg qPM. Na het bezoek van maand 24 kan een alternatief doseringsschema van eenmaal daags 200 mg qPM worden overwogen door de onderzoeksarts.

Risico*s van crinecerfont (onderzoeksgeneesmiddel)
De meest gemelde bijwerkingen bij deelnemers die crinecerfont kregen, waren:
• Hoofdpijn
• Misselijkheid
• Diarree
• Verstopping
• Duizeligheid
• Posturale duizeligheid (duizeligheid bij opstaan)
• Droge mond
• Slaperigheid (sufheid)
• Vermoeidheid
• Toename creatinekinase in het bloed (kan wijzen op spierletsel)
• Neutropenie (vermindering van het aantal witte bloedcellen)
• Contactdermatitis (huiduitslag)
Het beperken van risico*s: Vanwege mogelijke bijwerkingen zoals vermoeidheid,
slaperigheid, duizeligheid die zijn gemeld in eerdere onderzoeken mogen
deelnemers geen voertuigen besturen of zware machines bedienen na het innemen
van het onderzoeksgeneesmiddel.

Andere risico*s, bijwerkingen of ongemakken:
Deelnemers kunnen zich ongemakkelijk voelen tijdens sommige van de tests en u
kunt ook risico*s lopen, zoals:
• DEXA-scan: er is sprake van een zeer kleine hoeveelheid
stralingsblootstelling die gelijk is aan ongeveer 2 dagen natuurlijk optredende
achtergrondstraling.
• Bloedafname: mogelijke bijwerkingen van bloedafname zijn ongemak,
flauwvallen, ontsteking van de ader, pijn, blauwe plekken, of bloeding op de
prikplaats. Er is ook een kleine kans op infectie.
• Ecg: huidirritatie is zeldzaam, maar kan optreden door de gebruikte
elektroden of gel.
• Echo van de testis: de echo zelf doet geen pijn en brengt geen risico*s met
zich mee, maar kan ongemakkelijk voelen.
• Mentaal gezondheidsonderzoek: door de vragenlijsten kunnen deelnemers zich
angstig of onprettig voelen.
• Vasten: deelnemers wordt gevraagd om nuchter te blijven op bepaalde momenten
tijdens dit onderzoek, dit kan ongemak veroorzaken.
• Glucocorticoïdendosisvermindering: tijdens de perioden waarin de
glucocorticoïdendosis van deelnemers wordt verminderd, kan de deelnemer te
maken krijgen met vermoeidheid, misselijkheid, verlies van eetlust, braken,
duizeligheid (vooral bij het opstaan) of verergerende symptomen van hoge
mannelijke hormonen (meer haargroei, verergeren acne, onregelmatigere
menstruatiecycli).
Het beperken van risico*s:
De deelnemer wordt geïnstrueerd om hun onderzoeksarts of het
onderzoekspersoneel te informeren als ze deze symptomen hebben wanneer hun
glucocorticoïdendosis wordt verlaagd.
• Glucosetolerantietest: drinken van het suikerhoudende drankje (binnen een
bepaalde tijd) kan onaangenaam zijn.

ONVOORZIENE RISICO*S
Crinecerfont is experimenteel, wat betekent dat er bijwerkingen van het
onderzoeksgeneesmiddel kunnen zijn die niet bekend zijn, indien alleen
ingenomen of in combinatie met andere geneesmiddelen. Het is niet mogelijk om
alle bijwerkingen van een onderzoeksgeneesmiddel te kennen en bijwerkingen die
niet waargenomen zijn in eerdere onderzoeken kunnen optreden. Er is een kans
dat onbekende bijwerkingen levensbedreigend kunnen zijn.
Zoals bij elk geneesmiddel, is er een klein maar reëel risico op allergische
reacties die fataal kunnen zijn. Deze reacties beginnen meestal zeer snel na
het innemen van het onderzoeksgeneesmiddel. Ze kunnen beginnen als jeukende
huid en roodheid van de huid, moeite met ademhalen, zwelling, en kunnen in
sommige gevallen ernstig zijn.

Het beperken van risico*s: Als een deelnemer last heeft van deze reacties,
krijgen ze de instructie om dit meteen aan een onderzoeksarts of het
onderzoekspersoneel te vertellen of snel naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis
te gaan.

ZWANGERSCHAP/ANTICONCEPTIE
Geboortedefecten, waaronder lichamelijke misvormingen, verstandelijke
beperking, en andere problemen, alsmede vroeggeboorte, zijn bekende risico*s
van een aantal geneesmiddelen. Het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel kan
onbekende risico*s inhouden voor een zwangere vrouw, het embryo, de foetus
(ongeboren baby) of een baby die borstvoeding krijgt. Daarom, mag een deelnemer
als ze zwanger is, probeert zwanger te worden of borstvoeding geeft, niet aan
dit onderzoek deelnemen.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, waaronder vrouwen die niet postmenopauzaal
zijn [geen menstruatie meer hebben] gedurende ten minste 1 jaar en die geen
hysterectomie hebben ondergaan, of verwijdering van beide eierstokken of beide
eileiders, krijgen een zwangerschapstest en de resultaten moeten negatief zijn
om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek.
Als de partner van een mannelijke deelnemer zwanger wordt, kunnen er onbekende
risico*s voor de foetus of baby zijn.