Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo- en actief gecontroleerd fase 2/3-protocol met parallelgroepen in meerdere centra, ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van guselkumab bij deelnemers met matige tot ernstige actieve ziekte van Crohn

Momenteel zijn er 3 klassen biologische middelen goedgekeurd voor de
behandeling van matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn: tumornecrosefactor
(TNF) -antagonisttherapieën (infliximab, adalimumab, certolizumab),
integrineremmers (natalizumab en vedolizumab) en IL-12 / 23 remmers
(ustekinumab). Hoewel de introductie van biologische middelen de klinische
behandeling van patiënten met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn
aanzienlijk heeft verbeterd, is een aanzienlijk deel van de doelpopulatie
niet-reagerend of verliest de respons in de loop van de tijd. Een beoordeling
van de beschikbare gegevens voor goedgekeurde biologische middelen benadrukte
de onvervulde behoefte aan het bereiken en behouden van langdurige remissie,
vooral onder patiënten bij wie eerder biologische behandelingen mislukt zijn.
Daarom blijft er een grote onvervulde behoefte bestaan aan nieuwe
behandelingsopties bij de ziekte van Crohn die veilig en effectief zijn, met
name nieuwe therapieën die een verbeterde langetermijneffectiviteit (dwz
aanhoudende remissie) kunnen bieden ten opzichte van de momenteel beschikbare
therapieën.

Genetische en dierlijke modelstudies hebben de bijdrage van IL-12 en IL-23
onderzocht bij het aandrijven van de pathofysiologie van de ziekte van Crohn.
De resultaten geven aan dat IL-23 een overheersende rol speelt bij
inflammatoire darmziekte (IBD) en nieuw bewijs suggereert dat het blokkeren van
IL-23 alleen een effectievere strategie kan zijn dan het blokkeren van zowel
IL-12 als IL-23. Klinische studies hebben met succes aangetoond dat blokkade
van zowel IL-12 als IL-23 effectief is bij de behandeling van de ziekte van
Crohn, wat recent leidde tot de goedkeuring van ustekinumab (STELARA). Er moet
echter nog worden vastgesteld of het richten van zowel IL-12/23 in vergelijking
met specifiek richten op alleen IL-23, een effectievere klinische
behandelingsstrategie is. Daarom is het doel van dit protocol om de
werkzaamheid en veiligheid van guselkumab, een monoklonaal antilichaam tegen
IL-23, te evalueren in vergelijking met placebo en vergeleken met een
goedgekeurde behandeling voor CD, ustekinumab (een monoklonaal antilichaam
tegen IL-12/23), in deelnemers met de ziekte van Crohn.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-504736-18-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstellingen (fase 2 en fase 3):
- Om de klinische werkzaamheid van guselkumab te evalueren bij deelnemers aan
de ziekte van Crohn
- Om de veiligheid van guselkumab te evalueren

Secundaire doelstellingen:

Fase 2:
- Om de dosis-respons van guselkumab te evalueren om de dosis te selecteren
voor het fase 3-gedeelte van dit protocol
- Om de werkzaamheid van guselkumab op endoscopische verbetering te evalueren
- Om de farmacokinetiek (PK), immunogeniciteit en farmacodynamiek (PD) van
guselkumab-therapie te evalueren

Fase 3:
- Om de werkzaamheid van guselkumab op endoscopische verbetering te evalueren
- Om de impact van guselkumab op HRQOL te evalueren
- Om de PK, immunogeniciteit en PD van guselkumab-therapie te evalueren

Dit is een fase 2/3, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo- en actiefgestuurd,
parallelle groep, multicenter protocol. Dit protocol bestaat uit 3
afzonderlijke onderzoeken: een 48 weken durend Fase 2 dosisbereikonderzoek
(GALAXI 1) en twee 48 weken durende fase 3 bevestigende onderzoeken (GALAXI 2
en GALAXI 3). In fase 2 zullen de veiligheid en werkzaamheid van
guselkumab-doseringsschema's worden geëvalueerd ter ondersteuning van de
selectie van inductie- en onderhoudsdosisregimes voor confirmatieve evaluatie
in fase 3. Deelnemers die de 48 weken durende fase 2- of fase 3-onderzoeken
voltooien, komen mogelijk in aanmerking voor deelname aan de verlenging op
lange termijn (LTE). Ongeveer 1340 deelnemers zullen wereldwijd aan dit
protocol deelnemen. In de drie onderzoeken zullen de werkzaamheid,
farmacokinetiek, biomarkers en veiligheid worden beoordeeld. Een externe
Independent Data Monitoring Committee (DMC), met gedefinieerde rollen en
verantwoordelijkheden zoals geregeld door een DMC-handvest, beoordeelt de
veiligheid van deelnemers die zijn ingeschreven onder dit protocol. Na elke
beoordeling van veiligheidsgegevens zullen zij aanbevelingen aan de sponsor
over de voortzetting van het protocol.

*Fase 2 behandelingsgroepen* Fase 2 (GALAXI 1): Groep 1 (Guselkumab): Deelnemers ontvangen guselkumab (Dosis 1) via intraveneus infuus, gevolgd door een subcutane injectie met guselkumab (Dosis 2). Deelnemers die in aanmerking komen en bereid zijn om guselkumab behandeling voort te zetten, kunnen deelnemen aan de lange termijn verlengingsfase (Long-Term Extension (LTE)) en zullen guselkumab blijven ontvangen. Fase 2 (GALAXI 1): Groep 2 (Guselkumab): Deelnemers ontvangen guselkumab (Dosis 3) via intraveneus infuus, gevolgd door een subcutane injectie met guselkumab (Dosis 2). Deelnemers die in aanmerking komen en bereid zijn om guselkumab behandeling voort te zetten, kunnen deelnemen aan de LTE-fase en zullen guselkumab blijven ontvangen. Fase 2 (GALAXI 1): Groep 3 (Guselkumab): Deelnemers ontvangen guselkumab (Dosis 4) via intraveneus infuus, gevolgd door een subcutane injectie met guselkumab (Dosis 5). Deelnemers die in aanmerking komen en bereid zijn om guselkumab behandeling voort te zetten, kunnen deelnemen aan de LTE-fase) en zullen guselkumab blijven ontvangen. Fase 2 (GALAXI 1): Groep 4 (Ustekinumab): Deelnemers ontvangen Ustekinumab via intraveneus infuus, gevolgd door een subcutane injectie. Deelnemers die in aanmerking komen en bereid zijn om Ustekinumab behandeling voort te zetten, kunnen deelnemen aan de LTE-fase en zullen Ustekinumab blijven ontvangen. Fase 2 (GALAXI 1): Groep 5 (Placebo/Ustekinumab): Deelnemers ontvangen placebo via intraveneus infuus. In week 12 zullen de non-responders een actieve intraveneuze behandeling met ustekinumab ontvangen, gevolgd door een subcutane injectie. Deelnemers die in aanmerking komen en bereid zijn om placebo/ustekinumab behandeling voort te zetten, kunnen deelnemen aan de LTE-fase en zullen placebo/ustekinumab blijven ontvangen. *Fase 3 behandelingsgroepen* Fase 3 (GALAXI 2 en 3): Groep 1 en groep 2 (Guselkumab): Deelnemers ontvangen guselkumab via intraveneus infuus, gevolgd door een subcutane injectie. Deelnemers die in aanmerking komen en bereid zijn om guselkumab behandeling voort te zetten, kunnen deelnemen aan de LTE-fase en zullen guselkumab blijven ontvangen. Opmerking: Guselkumab dosisregimes voor fase 3-evaluatie zullen worden bepaald op basis van de resultaten van de fase 2-studie. Fase 3 (GALAXI 2 en 3): Groep 3 (Ustekinumab): Deelnemers ontvangen ustekinumab via intraveneus infuus, gevolgd door een subcutane injectie. Deelnemers die in aanmerking komen en bereid zijn om ustekinumab behandeling voort te zetten, kunnen deelnemen aan de LTE-fase en zullen ustekinumab blijven ontvangen. Fase 3 (GALAXI 2 en 3): Groep 4 (Placebo/Ustekinumab): Deelnemers ontvangen placebo via intraveneus infuus. In week 12 zullen de non-responders een actieve intraveneuze (ustekinumab) infuus behandeling ontvangen, gevolgd door een subcutane injectie. Deelnemers die in aanmerking komen en bereid zijn om placebo/ustekinumab behandeling voort te zetten, kunnen deelnemen aan de LTE-fase en zullen placebo/ustekinumab blijven ontvangen.

In het algemeen kunnen studiedeelnemers fysieke of psychische ongemakken
ondervinden van de onderzoekstesten, onderzoeksprocedures, interviews en
vragenlijsten; en elke deelnemer aan de studie kan een andere ervaring hebben.
Bovendien kunnen proefpersonen bijwerkingen ondervinden van de studiemedicatie.
Voor een bespreking van de baten-risicobeoordeling van de Sponsor wordt
verwezen naar Paragraaf 2.3 van het Protocol.

Aantal bezoeken:
-Max 39 tijdens deelname aan de studie

Chest X-ray: 1 keer bij screening.

ECG: 1 keer bij screening.

Bloedafname voor werkzaamheid, veiligheid, biomarkers enz. Evaluatie: max 41
tijdens studie deelname.

QuantiFERON-TB bloedtest: 1 keer bij screening; indien nodig kunnen aanvullende
tests worden uitgevoerd als gevolg van de eerste bevindingen.

Urinetest voor zwangerschap: Urine-zwangerschapstest voor vrouwen in de
vruchtbare leeftijd vóór elke onderzoeksinterventie (maximaal 38 bezoeken).

Video Ileocolonoscopy with Biopsies: max. 4 keer voor alle deelnemers tijdens
studiedeelname. 1 extra optioneel tijdstip voor deelnemers die instemmen met de
deelstudie.

Lichamelijk onderzoek: max. 39 keer tijdens deelname aan studie.

Interviews en vragenlijsten: max. 39 tijdens deelname aan de studie.

Ontlastingsmonsters voor screening op geschiktheid en biomarkers: maximaal 14
keer tijdens studiedeelname

Fistula-beoordeling: maximaal 27 keer.