Een gerandomiseerd, multicenter, open-label farmacokinetisch fase 3-onderzoek, met parallelle groepen, naar non-inferioriteit van subcutaan versus intraveneus toegediende ravulizumab bij volwassen patiënten met paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) die momenteel met eculizumab worden behandeld

Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) is een zeer zeldzame en
levensbedreigende verworven hemolytische aandoening veroorzaakt door
ongecontroleerde activering van de terminale complement pathway. Chronische,
ongecontroleerde complementcomponent 5 (C5) splitsing en afgifte van C5a en
C5b-9 leiden tot hemolyse van rode bloedcellen (RBC). Hemolyse resulteert in de
afgifte van intracellulair vrij hemoglobine en lactaat dehydrogenase (LDH) in
de bloedsomloop, onomkeerbare binding aan en inactivatie van stikstofmonoxide
(NO) door hemoglobine en remming van NO-synthese, vasoconstrictie en ischemie
van het weefselbed als gevolg van afwezigheid van vaatverwijdend NO evenals
mogelijke microthrombi die zich manifesteren als buikpijn, dysfagie en
erectiestoornissen, bloedplaatjes activering, en een pro-inflammatoire en
protrombotische toestand. Een substantieel deel van de patiënten met PNH
ervaart nierdfalen en pulmonale hypertensie. Patiënten ervaren ook veneuze of
arteriële trombose op diverse locaties, waaronder de buik of het centrale
zenuwstelsel. Secundaire effecten naast het risico op ernstige beschadiging van
de eileider door trombose zijn onder andere buikpijn, extreme of niet-aflatende
vermoeidheid, concentratiemo- gen of denken en verminderde dagelijkse
activiteiten (ADL).

Het belangrijkste doel van effectieve PNH-behandeling met gerichte therapie is
het verschaffen van onmiddellijke, volledige en aanhoudende remming van
terminale complementactiviteit om intravasculaire hemolyse te blokkeren en
daardoor trombose te voorkomen. Momenteel is de enige goedgekeurde behandeling
voor PNH die de terminale complementactiviteit blokkeert eculizumab (Soliris®),
een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam (mAb) afgeleid van het
muizen-anti-menselijke C5-antilichaam m5G1.1 en bindt specifiek aan het
complementproteïne C5 met hoge affiniteit . Eculizumab wordt om de week
toegediend via een intraveneuze infusie (IV).

Ravulizumab (ALXN1210) is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam (mAb) dat
bindt aan C5 en de activering ervan blokkeert door complementaire
pathway-convertasen, waardoor de vrijzetting van het pro-inflammatoire
anafylatoxine C5a en de vorming van het terminale complementcomplex via C5b
wordt voorkomen. Ravulizumab werd ontworpen met minimale gerichte engineering
om 4 aminozuren te vervangen door de zware keten van eculizumab. Deze
veranderingen verlengen de halfwaardetijd van ravulizumab ten opzichte van
eculizumab, met behoud van de hoge mate van specificiteit en selectiviteit voor
binding aan C5 van eculizumab.
Het doel van deze studie is om de farmacokinetiek (PK) te vergelijken, met name
de pre-dose serumconcentratie (Cthrough), van ravulizumab subcutaan (SC)
toegediend via een OBDS versus ravulizumab intraveneus (IV) toediening bij
patiënten die klinisch stabiel zijn en die ten minste 6 maanden voorafgaand aan
de studie met eculizumab zijn behandeld.
De werkzaamheid van ravulizumab IV bleek niet-inferieur aan eculizumab te zijn
in klinische fase 3-onderzoeken bij patiënten die niet aan de
remmingsstoornissen lijden en bij patiënten die eerder een behandeling met
eculizumab kregen. Ravulizumab SC kan extra voordelen bieden door de
behandelingslast in verband met chronische IV-dosering te verminderen. De
veiligheid van ravulizumab SC via een OBDS bij patiënten met PNH met de in dit
protocol gespecificeerde doses wordt ondersteund door gegevens uit klinische
onderzoeken met ravulizumab IV en SC bij gezonde vrijwilligers en klinische
studies met ravulizumab IV bij patiënten met PNH, naast post-marketing gegevens
op het West Smart Dose Platform gebruikt met andere goedgekeurde behandelingen.
Het baat- risico van de toediening van ravulizumab SC aan patiënten met PNH is
naar verwachting gunstig.

Primair:
- Het beoordelen van PK-non-inferioriteit van ravulizumab s.c. versus
ravulizumab i.v. bij volwassen patiënten met PNH

Secundair:
- Het karakteriseren van de PK van ravulizumab s.c.
- Het karakteriseren van de PD van ravulizumab s.c.
- Het karakteriseren van de immunogeniciteit van ravulizumab s.c.
- Het beoordelen van de HRQoL en behandelingstevredenheid voor ravulizumab s.c.
- Het beoordelen van de veiligheid van ravulizumab s.c. en ravulizumab OBDS
- Het beoordelen van de werkzaamheid van ravulizumab s.c.
- Het beoordelen van de prestaties van ravulizumab OBDS

Dit is een gerandomiseerd, open-label, multicenter fase 3-onderzoek, met
parallelle groepen, ter beoordeling van de PK-non-inferioriteit van ravulizumab
s.c. toegediend via een OBDS vergeleken met intraveneus toegediend ravulizumab
i.v. bij volwassen patiënten met PNH die klinisch stabiel zijn en voorafgaand
aan inclusie in het onderzoek gedurende ten minste 3 maanden met eculizumab
zijn behandeld.
Het onderzoek bestaat uit een screeningperiode van maximaal 30 dagen, een
gerandomiseerde behandelingsperiode van 10 weken en een verlengingsperiode van
maximaal 3,5 jaar (182 weken) of totdat het product is geregistreerd of
goedgekeurd (in overeenstemming met landspecifieke voorschriften), afhankelijk
van wat zich het eerst voordoet. Patient zullen worden gestratificeerd naar
gewichtsgroep (>= 40 kg tot < 60 kg en >= 60 kg tot < 100 kg) en vervolgens in
een verhouding van 2:1 gerandomiseerd naar ravulizumab s.c. of ravulizumab i.v.

Ravulizumab subcutaan (sc).: - Oplaaddosis op dag 1: ravulizumab i.v. 2400 mg (Gewichtsgroep >= 40 tot < 60 kg) of ravulizumab i.v. 2700 mg (Gewichtsgroep >= 60 tot < 100 kg) - S.c. doses op dag 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57 en 64 --> Ravulizumab s.c. 490 mg (2 ravulizumab OBDS-kits per wekelijkse dosis; Op dag 15 zullen patiënten die gerandomiseerd zijn naar de ravulizumab SC-groep zelf ravulizumab SC in de kliniek toedienen met toezicht door opgeleid personeel van de onderzoekslocatie als onderdeel van het vereiste trainingsprogramma voor zelftoediening thuis. Op dagen 29, 43, 57 en 64 zal ravulizumab SC door de patiënt in de kliniek zelf worden toegediend onder toezicht van opgeleid personeel van de onderzoekslocatie. Op dagen 22, 36 en 50 kan ravulizumab SC door de patiënt thuis worden toegediend. Met goedkeuring van de sponsor kan de patiënt ravulizumab SC in de kliniek zelf toedienen op doseringsdagen die niet zijn gepland in de kliniek.) - Onderhoudsdoses op dag 71 en qw t/m dag 1275: Ravulizumab s.c. 490 mg (2 ravulizumab OBDS-kits per wekelijkse dosis; door de patiënt zelf toegediend.) Ravulizumab intraveneus (i.v.): - Oplaaddosis op dag 1: ravulizumab i.v. 2400 mg (Gewichtsgroep >= 40 tot < 60 kg) of ravulizumab i.v. 2700 mg (Gewichtsgroep >= 60 tot < 100 kg) - Onderhoudsdosis op dag 15: Ravulizumab i.v. 3000 mg (Gewichtsgroep >= 40 tot < 60 kg) of Ravulizumab i.v. 3300 mg (Gewichtsgroep >= 60 tot < 100 kg) - Onderhoudsdoses op dag 71 en qw t/m dag 1275: Ravulizumab s.c. 490 mg (2 ravulizumab OBDS-kits per wekelijkse dosis; Zelf toegediend door de patiënt thuis of zelf toegediend in de kliniek met toezicht door opgeleid personeel van de onderzoekslocatie op geplande bezoekdagen. Met goedkeuring van de sponsor kan de patiënt ravulizumab SC in de kliniek zelf toedienen op doseringsdagen die niet zijn gepland in de kliniek. Op dag 71 zullen patiënten die gerandomiseerd zijn naar de ravulizumab IV-groep zelf ravulizumab SC in de kliniek toedienen met toezicht door opgeleid personeel op de onderzoekslocatie als onderdeel van het vereiste trainingsprogramma voor zelftoediening thuis.)

Patiënten worden gevraagd om de procedures te ondergaan die worden beschreven
op pagina's 18-28 van hetonderzoeksprotocol. Het onderzoek zal bestaan uit een
screeningperiode van maximaal 4 weken, een gerandomiseerde behandelingsperiode
van 10 weken en een verlengingsperiode van 182 weken. De onderzoeksprocedures
omvatten lichamelijk onderzoek, bloed- en urinemonsters, vitale functies, ECG,
meningokokkenvaccinatie (indien niet eerder gedaan), invullen van vragenlijsten
en elektronische dagboek (eDiary), vragen van onderzoeker en onderzoeksteam
beantwoorden en toediening van onderzoeksgeneesmiddel inclusief het gebruik van
een OBDS-apparaat voor subcutane toediening.
Bovendien worden vruchtbare proefpersonen gevraagd om voorbehoedsmiddelen te
gebruiken en vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd zullen
zwangerschapstesten ondergaan en bloed worden afgenomen voor HIV-testen.
Het onderzoeksgeneesmiddel en ook de procedures die worden uitgevoerd in
verband met het onderzoek kunnen ongemakken en risico*s veroorzaken.
Ravulizumab kan ook resulteren in ongemakken en risico*s die nog niet bekend
zijn.
Ze kunnen licht of ernstig van aard zijn, maar in sommige gevallen kunnen ze
zeer ernstig zijn, lang aanhouden of nooit meer verdwijnen. Ook bestaat er een
risico op overlijden.
Volgende bijwerkingen zijn gerapporteerd op basis vancde klinische ervaring bij
PNH-patiënten die ravulizumab gebruiken
Patiënten die worden behandeld met ravulizumab, lopen, zelfs na een
enkelvoudige dosis, een verhoogd risico op het krijgen van ernstige infecties
die worden veroorzaakt door Neisseria meningitidis. Dit is een bacteriële
infectie die de hersenen kan aantasten (meningokokkenhersenvliesontsteking) of
in het bloed kan geraken (meningokokkensepsis). Meningokokkeninfecties kunnen
snel levensbedreigend of dodelijk worden, in het bijzonder als de infectie niet
op tijd wordt herkend en behandeld. Proefpersonen worden ingeënt tegen
meningokokkeninfecties. Een vaccinatie is op zichzelf misschien niet voldoende
om een infectie met Neisseria meningitidis te voorkomen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 10% van de
PNH-patiënten): infectie van de bovenste luchtwegen, nasofaryngitis
(verkoudheid), hoofdpijn
Vaak voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij 1% tot 10% van de
PNH-patiënten): misselijkheid, buikpijn, overgeven, diarree, verstoring van de
spijsvertering, griepachtige ziekte, koorts, moeheid, spierpijn, spierspasmen,
rugpijn, gewrichtspijn, duizeligheid, huiduitslag en jeuk
Soms voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij minder dan 1% van de
PNH-patiënten): meningokokkeninfectie en meningokokkensepsis (bloedinfectie),
koude rillingen
Onderzoeksprocedures:
Bloedafnames - Proefpersonen kunnen te maken krijgen met pijn, een blauwe plek
of een bloeding op de plaats van de prik. Er is ook een kans op infectie.
Hoewel we verwachten dat de totale hoeveelheid bloed die in de loop van de tijd
wordt afgenomen goed wordt verdragen, zou er anemie (bloedarmoede) kunnen
optreden.
Intraveneuze (i.v.) infusen - Proefpersonen kunnen ongemak voelen bij het
aanbrengen van de i.v.-lijn. In zeldzame gevallen kan dit leiden tot pijn,
bloeding, een blauwe plek, zwelling, stolselvorming in de ader, weglekken van
geneesmiddel of oplossing in omliggend weefsel en mogelijke infectie op de
plaats waar de i.v.-lijn is ingebracht.
Subcutane (s.c.) infusen - Het onderzoeksgeneesmiddel wordt via een injectie
onder de huid toegediend met behulp van 2 OBDS-apparaten per dosis.
Proefpersonen kunnen te maken krijgen met plaatselijke pijn, roodheid, jeuk,
een blauwe plek, huiduitslag of infectie op de plaats waar de s.c.-injectie is
gegeven.

On-body delivery system (OBDS) - Dit is een draagbaar injectieapparaat voor
eenmalig gebruik dat op het lichaam wordt vastgeplakt. Het is de bedoeling dat
proefpersonen het ongeveer 10 minuten op het lichaam (bovenarm, buik of dij)
dragen. Het wordt op het lichaam vastgezet met een soort van pleister en wordt
na afloop van het s.c.-infuus weer weggehaald. Zoals met alle kleefmiddelen,
bestaat er een kleine kans op irritatie van de huid. Symptomen van plaatselijke
huidirritatie kunnen zijn: huiduitslag, jeuk en roodheid.
De meningokokkenvaccinaties kunnen tijdelijk een plaatselijke zwelling op de
injectieplaats veroorzaken.
De werkzaamheid van ravulizumab IV bleek niet-inferieur aan eculizumab te zijn
in klinische fase 3-onderzoeken bij patiënten die niet aan de
remmingsstoornissen lijden en bij patiënten die eerder een behandeling met
eculizumab kregen. Ravulizumab SC kan extra voordelen bieden door de
behandelingslast in verband met chronische IV-dosering te verminderen. De
veiligheid van ravulizumab SC via een OBDS bij patiënten met PNH met de in dit
protocol gespecificeerde doses wordt ondersteund door gegevens uit klinische
onderzoeken met ravulizumab IV en SC bij gezonde vrijwilligers en klinische
studies met ravulizumab IV bij patiënten met PNH, naast post-marketing gegevens
op het West Smart Dose Platform gebruikt met andere goedgekeurde behandelingen.
Het baat- risico van de toediening van ravulizumab SC aan patiënten met PNH is
naar verwachting gunstig.