Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, fase 2-onderzoek naar cemiplimab versus de combinatie van cemiplimab met ISA101b bij de behandeling van proefpersonen met HPV16 positieve orofaryngeale kanker (OPC)

1. Mannen en vrouwen van 18 jaar of ouder.
2. Bereid en in staat om een door de institutionele
beoordelingsraad/onafhankelijke medisch-ethische toetsingscommissie goedgekeurd
toestemmingsformulier te dateren en ondertekenen.
3. Bereid en in staat om zich te houden aan geplande bezoeken, het
behandelingsschema, laboratoriumtests en andere voorschriften van het onderzoek.
4. Patiënten met histologisch bevestigde terugkerende of gemetastaseerde (in de
context van deze studie, gedefinieerd als terugkerende, uitgezaaide of
gevorderde ziekte) HPV16-positieve OPC, bij wie de tumor PD-L1-expressie
vertoont (gecombineerde positieve score [CPS] >=1) en die in aanmerking komen
voor eerstelijnsbehandeling met een PD-1-blokkerend antilichaam, EN patiënten
met terugkerende of gemetastaseerde HPV16-positieve OPC met ziekteprogressie
tijdens of na op platina gebaseerde chemotherapie.
5. HPV16-genotypering uitgevoerd door een gespecificeerd centraal
referentielaboratorium met behulp van een gevestigde op
polymerasekettingreactie (PCR) gebaseerde test. Indien HPV specifieke
genotypering of in situ hybridisatie (ISH) beoordelinglokaal is uitgevoerd, kan
de patiënt worden ingeschreven als de uitkomst HPV16-positiviteit laat zien. De
HPV16-positieve status zal retrospectief door het centrale laboratorium worden
bevestigd.
6. ECOG-prestatiestatus (Eastern Cooperative Oncology Group) van 0-1.
7. Meetbare ziekte, gedefinieerd als ten minste 1 laesie die in ten minste 1
dimensie met een minimale grootte van 10 mm volgens RECIST 1.1-criteria
nauwkeurig kan worden gemeten via computertomografie (CT) of
magnetische-resonantiebeeldvorming (MRI). Indicatorlaesies mogen niet eerder
zijn behandeld met chirurgie, bestralingstherapie of radiofrequente ablatie,
tenzij er na de behandeling gedocumenteerde progressie is.
8. Er moet vers tumorweefsel worden verstrekt voor biomarker- en andere
correlatieve onderzoeken, tenzij de onderzoeker bepaalt dat dit een significant
medisch risico voor de patiënt zou kunnen vormen. Aangeraden wordt om
dergelijke gevallen met de medische monitor te bespreken.
9. Eerdere curatieve bestralingstherapie moet ten minste 8 weken vóór
toediening van de onderzoeksmedicatie zijn voltooid. Eerdere focale palliatieve
radiotherapie moet ten minste 2 weken vóór toediening van de
onderzoeksmedicatie zijn voltooid.
10. De bij screening bepaalde laboratoriumwaarden moeten aan de volgende
criteria voldoen en moeten binnen 14 dagen vóór randomisatie worden verkregen:
i) Witte bloedceltelling (WBC) >= 2x10e9/l
ii) Absolute neutrofielentelling (ANC) >= 1,5x10e9/l
iii) Bloedplaatjes >= 100x10e9/l
iv) Hemoglobine >= 8,0 g/dl
v) Serumcreatinine <= 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of creatinine-
klaring (CrCl) > 40 ml/min
vi) Leverfunctie:
a. Totaal bilirubine <= 1,5 x ULN (bij aanwezigheid van levermetastasen <= 3 x
ULN). Patiënten
met het syndroom van Gilbert en totaal bilirubine tot 3 x ULN kunnen voor het
onderzoek in aanmerking komen als
totaal bilirubine <3,0 mg/dl is.
b. Transaminasen (ALT en AST) <= 3 x ULN (of <= 5,0 x ULN, bij aanwezigheid van
lever-
metastasen)
c. Alkalinefosfatase <= 2,5 x ULN (of <= 5,0 x ULN, bij aanwezigheid van lever-
of bot-
metastasen)
Opmerking m.b.t. patiënten met levermetastasen: Als transaminaseconcentratie
(aspartaat-aminotransferase [AST] en/of alanine-aminotransferase [ALT]) > 3 x
maar <= 5 x ULN is, moet totaal bilirubine <=1,5 x ULN zijn. Als totaal
bilirubine > 1,5 x maar <= 3 x ULN is, moeten beide transaminasen (AST en ALT)
<= 3 x ULN zijn.
11. Patiënten moeten bij baseline een zuurstofsaturatie van >= 92% hebben,
bepaald door middel van pulsoximetrie in rust bij kamerlucht.
12. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen (women of childbearing potential,
WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest met serum of urine hebben binnen
24 uur voordat met de onderzoeksmedicatie wordt gestart.
13. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
14. WOCBP moeten akkoord gaan met het opvolgen van instructies m.b.t.
anticonceptiemethode(s) vanaf het moment van inschrijving en gedurende de
gehele behandeling met onderzoeksmedicatie, en daarna gedurende 6 maanden na
afloop van de behandeling.
15. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten akkoord gaan met het
opvolgen van instructies m.b.t. anticonceptiemethodes gedurende de gehele
behandeling met onderzoeksmedicatie, en daarna gedurende in totaal 6 maanden na
afloop van de behandeling.
16. Mannen met azoöspermie en WOCBP die continu niet heteroseksueel actief
zijn, zijn vrijgesteld van anticonceptievoorschriften. WOCBP moeten echter nog
steeds zwangerschapstests ondergaan.

1. Patiënten met eerder onbehandelde gemetastaseerde of niet-reseceerbare,
terugkerende HPV16-positieve OPC bij wie de tumor geen PD-L1-expressie vertoont
(CPS<1) en die derhalve niet in aanmerking komen voor monotherapie met een
antilichaam tegen PD-1.
2. Patiënten met bekende hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen.
Patiënten met hersenmetastasen komen in aanmerking als
i) deze zijn behandeld,
ii) er geen aanwijzingen voor progressie zijn op basis van MRI (of CT-scan
indien MRI gecontra-indiceerd is) gedurende ten minste 4 weken na voltooiing
van de laatste behandeling,
iii) afwezigheid van nieuwe neurologische tekenen/symptomen, en
iv) er geen noodzaak is voor gebruik van corticosteroïden voor de behandeling
van deze laesies.
3. Een ernstige of ongecontroleerde medische aandoening die, naar de mening van
de onderzoeker, het risico in verband met onderzoeksdeelname of toediening van
de onderzoeksmedicatie kan verhogen, de mogelijkheden van de patiënt om
protocoltherapie te krijgen kan beperken of de interpretatie van
onderzoeksresultaten kan bemoeilijken.
4. Voorgeschiedenis van andere maligniteit <= 3 jaar vóór toelating tot dit
onderzoek met uitzondering van basaalcelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom van
de huid die uitsluitend met lokale resectie zijn behandeld, OF carcinoma in
situ van de baarmoederhals, prostaat of borst, OF laaggradige
niet-spierinvasieve oppervlakkige
blaaskanker (TaLG)/carcinoma in situ van de blaas.
5. Patiënten met actieve, bekende, gediagnosticeerde of vermoede
auto-immuunziekte. Patiënten die lijden aan vitiligo, diabetes mellitus type 1,
residuele hypothyreoïdie als gevolg van auto-immuun thyreoïditis waarvoor
alleen schildklierhormoonvervangingstherapie nodig is, of psoriasis waarvoor
geen
systemische behandeling nodig is, kunnen worden ingeschreven.
6. Patiënten die zijn gediagnosticeerd met actieve interstitiële longziekte
(ILD)/longontsteking of een voorgeschiedenis hebben van ILD/longontsteking in
de afgelopen 5 jaar, of een andere aandoening waarvoor immunosuppressieve doses
van medicatie nodig zijn zoals systemische corticosteroïden of systemisch
geabsorbeerde topische corticosteroïden (doses >= 10 mg/dag prednison of
equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór
toediening van de onderzoeksmedicatie.
7. Patiënten die onderhoudsbehandeling met immunosuppressieve doses systemische
corticosteroïden nodig hebben.
8. Eerdere behandeling met antilichamen tegen PD-1 (bijv. nivolumab,
pembrolizumab, cemiplimab), alsmede antilichamen tegen PD-L1, PD-L2, CTLA-4, of
een ander antilichaam of geneesmiddel dat zich specifiek richt op costimulatie
van T-cellen of immuuncheckpointroutes.
9. Eerdere behandeling met meer dan één chemotherapieregime voor de behandeling
van gemetastaseerde OPC.
10. Eerdere behandeling met therapeutische vaccins tegen HPV waaronder ISA101
of ISA101b. Patiënten die een preventief HPV-vaccin toegediend hebben gekregen,
worden toegelaten.
11. Toxiciteiten van graad 1 of hoger als gevolg van eerdere systemische
antikankerbehandeling anders dan alopecia, vermoeidheid (NCI CTCAE),
stralingsdermatitis, abnormale laboratoriumwaarden die door de behandelend arts
niet als klinisch significant beschouwd worden, vóór toediening van de
onderzoeksmedicatie.
12. Eerdere behandeling met andere immuunmodulerende middelen die (a) is
toegediend binnen 4 weken (28 dagen) vóór de eerste dosis cemiplimab, OF (b)
gepaard ging met immuungemedieerde ongewenste voorvallen van graad 1 of hoger
binnen 90 dagen vóór de eerste dosis cemiplimab, OF
(c) gepaard ging met toxiciteit die resulteerde in stopzetting van het
immuunmodulerende middel.
13. Invasieve chirurgie (gedefinieerd als een chirurgische ingreep die algehele
of spinale anesthesie vereist, en ziekenhuisopname) binnen 28 dagen vóór
aanvang van de onderzoeksbehandeling.
14. Patiënten die worden behandeld met of die behandeling nodig hebben met:
- chemotherapie, voor kanker,
- biologische therapie voor kanker,
- de PI3-kinase-inhibitor idelalisib (Zydelig®);
- een andere experimentele behandeling;
tenzij vijf halfwaardetijden zijn verstreken na de laatste dosis van de
bovengenoemde
medicatie.
15. Toediening van een levend vaccin binnen 30 dagen vóór de eerste dosis
onderzoeksmedicatie.
16. Ongecontroleerde infectie met HIV, hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis
C-virus (HCV), behalve voor patiënten met HIV of HBV of met antilichamen tegen
HCV bij wie de infectie onder controle is.
17. Bekende voorgeschiedenis van allergie voor een of meer bestanddelen van de
onderzoeksmedicatie ISA101/101b, bijv. ISA101/101b, Montanide of
macrogolglycerol ricinoleaat, ook bekend als cremophore.
18. Bekende voorgeschiedenis van allergie voor een of meer bestanddelen van
cemiplimab en de hulpstoffen ervan.
19. Bekende voorgeschiedenis van allergie voor tetracycline of doxycycline.
20. Voorgeschiedenis van een ernstige overgevoeligheidsreactie op een humaan
monoklonaal
antlichaam.
21. Ernstige gelijktijdige ziekte(n) waaronder psychiatrische aandoeningen die
naleving van de onderzoeksvoorschriften zouden beperken.
22. Ernstige systemische infectie waarvoor ziekenhuisbehandeling met
intraveneuze antibiotica nodig is binnen 14 dagen vóór aanvang van de
onderzoeksbehandeling (laatste dosis antibioticum ten minste 14 dagen vóór
aanvang van de onderzoeksbehandeling gegeven).
23. Patiënten met een ongecontroleerde significante hartziekte zoals
lange-QT-syndroom met QTcF > 480 ms op baseline-ECG, NYHA III/IV of
ongecontroleerde aritmie.
24. Voorgeschiedenis van orgaantransplantatie, waaronder allogene perifere
stamceltransplantatie of beenmergtransplantatie