Een fase 3, gerandomiseerd, open-label onderzoek met NKTR-214 in combinatie nivolumab versus nivolumab alleen bij proefpersonen die niet eerder zijn behandeld voor niet operabel of gemetastaseerd melanoom

In de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) is
PD-1-blokkade de aanbevolen eerstelijnstherapie voor de behandeling van
inoperabele of uitgezaaide BRAF WT- en BRAF-gemuteerde melanomen.
Hoewel een eerstelijnsbehandeling met check-pointremmers het klinisch resultaat
voor melanoompatiënten significant verbeterde, treedt progressie op bij of
wordt de behandeling gestaakt door een aanzienlijk deel van de patiënten
vanwege door de behandeling veroorzaakte toxiciteiten. Deze gegevens laten de
noodzaak zien van combinaties zoals NKTR-214 en nivolumab die een grotere
klinische werkzaamheid kunnen opleveren zonder de toevoeging van aanzienlijke
door de behandeling veroorzaakte toxiciteiten.
Het lopende PIVOT-02-onderzoek naar nivolumab en NKTR-214 bevat een
uitbreidingscohort van patiënten met een niet eerder behandeld melanoom. In de
meest recente analyse van het dosisescalatiedeel is het responspercentage in
dit cohort 69% (11 van de 16 deelnemers) met 1 volledige respons en 10
gedeeltelijke responsen, waarbij de respons van alle respondenten gehandhaafd
werd. Nivolumab als monotherapie in het Checkmate 067-onderzoek, met een 3 jaar
durende follow-up, liet een ORR zien van 44%, een driejarige PFS van 32% en een
driejarige OS van 52%. De analyse van Checkmate 067 na 3 jaar bevestigde
opnieuw dat de responsen op checkpoint-remmers zich blijven ontwikkelen met een
langere follow-up, aangezien het aantal deelnemers met een volledige respons op
nivolumab steeg van 28 naar 52 patiënten van de in totaal 316 (9% tot 16%) met
een mediane responsduur die nog steeds niet is bereikt. Verwacht wordt dat er
een vergelijkbare ontwikkeling in de responsen te zien zal zijn bij de
combinatie van NKTR-214 en nivolumab, aangezien er in de context van een hoge
dosis IL-2, melding is gemaakt van een ontwikkeling in de respons met de tijd.
CA045-001 is een gerandomiseerd fase 3-onderzoek met NKTR-214 in combinatie met
nivolumab vs. nivolumab als monotherapie bij deelnemers met een niet eerder
behandeld inoperabel of uitgezaaid melanoom.

Primaire doelstellingen:
- Vergelijken van ORR (objectief responspercentage) aan de hand van RECIST 1.1
voor NKTR-214 in combinatie met nivolumab en van nivolumab als monotherapie bij
deelnemers met een eerder onbehandeld inoperabel of uitgezaaid melanoom
- Vergelijken van de PFS (progressievrije overleving) aan de hand van RECIST
1.1 van NKTR-214 in combinatie met nivolumab en van nivolumab als monotherapie
bij deelnemers met een eerder onbehandeld inoperabel of uitgezaaid melanoom

Secundaire doelstellingen:
- Evalueren van de werkzaamheid van NKTR-214 in combinatie met nivolumab en van
nivolumab als monotherapie
- Evalueren van het verband tussen de tumorexpressie van PD-L1 op tumorcellen
(>= 1% of < 1%/onbepaald) en metingen van de werkzaamheid, waaronder PFS en ORR,
door een geblindeerde onafhankelijke commissie voor radiologie (BICR) en OS.
- Beoordeling van de veiligheid van en tolerantie voor NKTR 214 in combinatie
met nivolumab en van nivolumab als monotherapie.

Verkennende doelstellingen:
- Verkennen van de farmacokinetiek van NKTR-214 in combinatie met nivolumab en
van nivolumab als monotherapie
- Verkennen van de immunogeniciteit van NKTR-214 in combinatie met nivolumab en
van nivolumab als monotherapie
- Beoordelen van het effect van NKTR-214 in combinatie met nivolumab en van
nivolumab als monotherapie op de kwaliteit van leven
- Beoordelen van het effect van NKTR-214 in combinatie met nivolumab en van
nivolumab als monotherapie op biomarkers in tumor en bloed

Dit onderzoek is een open-label, fase 3-onderzoek dat tot doel heeft om te
bepalen wat de invloed op het responspercentage en de totale overleving is bij
patiënten die worden behandeld met nivolumab in combinatie met NKTR-214,
vergeleken met patiënten die worden behandeld met nivolumab als monotherapie.
De patiënten hebben eerder geen systemische antikankertherapie als primaire
behandeling gehad voor een gevorderd of uitgezaaid melanoom.
Wereldwijd worden ongeveer 764 patiënten behandeld.
De deelnemers krijgen om de 3 weken een i.v. infuus met nivolumab (360 mg) in
combinatie met NKTR-214 (0,006 mg/kg) of alleen nivolumab tot ziekteprogressie,
onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van de toestemming, beëindiging van het
onderzoek of de maximale behandelduur van 2 jaar is bereikt, wat zich als
eerste voordoet. Na de behandeling beginnen alle patiënten aan de vervolgfase
van het onderzoek. Na beëindiging van de behandeling krijgen de proefpersonen
twee bezoekafspraken in de daaropvolgende 100 dagen. De overige vervolgbezoeken
kunnen telefonisch worden uitgevoerd en vinden elke 3 maanden plaats.
Deelnemers mogen de behandeling met NKTR-214 +/- nivolumab voortzetten na de
aanvankelijk gedefinieerde progressie zolang ze aan de criteria van het
protocol voldoen.

Patiënten krijgen een open-label behandeling met nivolumab (elke 3 weken een vaste dosis van 360 mg) in combinatie met NKTR-214 (0,006 mg/kg elke 3 weken) of nivolumab als monotherapie (elke 3 weken een vaste dosis van 360 mg). Zowel nivolumab als NKTR-214 wordt door de sponsor verstrekt.

In het kader van het onderzoek wordt van de patiënten verwacht dat ze meerdere
bezoeken aan de kliniek afleggen, waar de volgende procedures worden verricht:
lichamelijk onderzoek, meting van de vitale functies, bloedonderzoeken voor
beoordeling van de veiligheid, zwangerschapstesten (voor vrouwen in de
vruchtbare leeftijd) en controle op bijwerkingen. Als er geen gearchiveerd
tumorweefsel beschikbaar is of als het monster te lang geleden werd afgenomen
(langer dan 3 maanden), dienen patiënten een biopsie te ondergaan om deel te
kunnen nemen. Ook dienen patiënten om de 9 weken tot week 54 en daarna elke 12
weken een radiografisch onderzoek te ondergaan van hun tumoren (CT of MRI)
totdat ziekteprogressie optreedt of de behandeling wordt gestaakt, afhankelijk
van wat als laatste optreedt. Bij bepaalde bezoeken wordt voor
onderzoeksdoeleinden (PK, immunogeniciteit en biomarkeronderzoeken) ook bloed
afgenomen, evenals optionele ontlastingmonsters voor microbioomanalyse. De
bezoekfrequentie en het aantal uitgevoerde procedures tijdens dit onderzoek
worden gewoonlijk beschouwd als meer dan de standaardzorg. Deze procedures
worden uitgevoerd door medisch opgeleide professionals en er wordt alles aan
gedaan om de risico*s of het ongemak voor de patiënt te beperken.