Tamoxifen in Duchenne-spierdystrofie - TAMDMD
Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo *gecontroleerde, 48 weken durende fase-3 veiligheids- en werkzaamheidsproef in meerdere centra.
De studie wordt verlengd, dit naar een open label study, met volgende titel (OLE: Open Label Extensie):
Tamoxifen in Duchenne-spierdystrofie - TAMDMD
Een 48 weken durende open label extensie van een gerandomiseerde, dubbel blind, placebo gecontroleerde, fase 3 veiligheids-en werkzaameidsproef in meerdere centra.

Achtergrond en onderbouwing:
Duchenne-spierdystrofie (DMD) is een zeldzame ziekte die 1 op 3500 tot 1 op
6000 jongens treft. Patiënten lijden aan progressieve spierafbraak, verminderd
functioneren van de luchtwegen en het hart, en overlijden vroegtijdig. DMD is
de meest voorkomende erfelijke spierdystrofie. Op dit moment is alleen een
symptomatische behandeling met glucocorticoïden mogelijk; deze hebben een
beperkte werkzaamheid maar veel schadelijke effecten. De European Medical
Agency (EMA) en de US Federal Drug Agency (FDA) erkennen de nog niet voldane
medische behoefte in DMD. De meeste onderzoeken op het gebied van de
therapeutische zijde van DMD zijn gefocust op het corrigeren van het gendefect.
Aangezien er meer dan 250 mutaties zijn in het menselijk dystrofine gen, zal
deze benadering slechtseen klein percentage patiënten behandelen en duur zijn,
d.w.z. 100.000 - 250.000¤ per patiënt per jaar in vergelijking met tamoxifen
(TAM) (ongeveer 300¤).
Met behulp van het DMD muis-model hebben onze partners in Genève, (Dorchies et
al. 2013), kunnen aantonen dat TAM, oraal toegediend voor een periode van 2 of
15 maanden met doseringen zo laag als 0,3mg/kg/dag, resulteerden in een bijna
volledig herstel van de kracht en structuur van spieren. Soortgelijke, maar nog
ongepubliceerde, resultaten werden verkregen in het laboratorium van D. Wells
in Londen. TAM is waarschijnlijk de meest onderzochte doeltreffende verbinding
ooit onderzocht in een dierenmodel van DMD (zie Ruegg 2013, voor een
vergelijking). TAM is een medicijn dat sinds 1980 wordt gebruikt voor
borstkanker en hormonale stoornissen bij pre-puberale jongens. Er is breed
klinisch bewijs en betrouwbare data die een zeer goed veiligheidsprofiel
suggereren. Wij hebben als doel te onderzoeken of een behandeling met TAM, in
vergelijking met placebo, de progressie van de ziekte in DMD-patiënten
reduceert. Wij zijn van plan om een gerandomiseerde dubbelblinde 48 weken
durende klinische proef met een placebo controle uit te voeren met een
kernpopulatie (groep A) van 79 ambulante DMD-patiënten in de leeftijd van 6,5
tot 12 jaar die de stabiele standaardbehandeling met glucocorticoïden krijgen.
Bovendien zijn we van plan om 16 - 20 niet-ambulante patiënten toe te voegen
die geen glucocorticoïden krijgen toegediend (als parallel groep B), in de
leeftijd van 10 tot 16 jaar, om data over de werkzaamheid en veiligheid te
verkrijgen in een bredere DMD-populatie. Alle patiënten krijgen eenmaal per dag
48 weken lang 20 mg aan TAM of een placebo toegediend.

Het doel van deze studie is om te evalueren of tamoxifen een positief resultaat
vertoont op de spierfunctie en spiersterkte in vergelijking met placebo bij
patiënten met DMD, dwz het doel is om te testen of tamoxifen in staat is de
ziekteprogressie te verminderen (bestaande uit achteruitgang van de
spierfunctie) in DMD patiënten.
Te testen of de behandeling met tamoxifen, in vergelijking met placebo, de
voortgang van de ziekte in ambulante DMD-patiënten in de leeftijd van 6,5 tot
12 jaar met ten minste 50% wordt gereduceerd (met gebruik van de MFM D1
subscore als primair klinisch eindpunt in patiënten uit groep A).
Te testen of de behandeling met tamoxifen, in vergelijking met placebo, de
voortgang van de ziekte niet-ambulante DMD-patiënten in de leeftijd van 10 - 16
jaar en niet behandeld met glucocorticoïden wordt gereduceerd (met gebruik van
de MFM D2 subscore als primair eindpunt).

Open Label extensie studie (OLE):
Het belangrijkste doel van het OLE-deel van deze studie is om te testen of
eerdere aanvang in vergelijking met een vertraagde start van de behandeling met
tamoxifen de progressie van de ziekte vermindert en de werkzaamheid en
veiligheid op lange termijn te evalueren.

Post OLE Observation: Observationeel niet interventioneel onderzoek van 2 jaar
(104 weken)
Tijdens de Post OLE Observation will men nagaan of de progressie van de ziekte
toeneemt na het stoppen met Tamoxifen

Dit is een dubbelblind, gerandomiseerd en met placebo gecontroleerde 48 weken
durende fase-3 veiligheids- en werkzaamheidsproef met meerdere centra. Er zijn
2 behandelingsarmen: Tamoxifen (verum) en placebo (controle arm) met toewijzing
van de behandeling 1:1.
Wij zijn van plan om ten minste 79 (alle centra gecombineerd) te screenen, en
ten minste 71 ambulante DMD-patiënten tussen de 6,5 en 12 jaar oud (groep A) in
te sluiten. Voor voldoende statistisch vermogen moeten ten minste 60 patiënten
de proef voltooien.
DMD-patiënten gerandomiseerd voor het verum krijgen dagelijks 20 mg (0,6mg/kg)
aan TAM. Patiënten gerandomiseerd voor de placebo zullen de passende placebo
krijgen toegediend. De behandeling zal in totaal een periode van 48 weken in
beslag nemen

Enkel patiënten met glucocorticoïden (standaardbehandeling) zullen opgenomen
worden in groep A (ambulante patiënten) en enkel non-glucocorticoïden
gebruikers in groep B.
Bij baseline evenals op het einde van de studie zal een klinisch onderzoek,
labo onderzoek en een MRI uitgevoerd worden. Deze bevatten ook een MFM meting
(Motorische Functie Meting), getimede functietest, de 6 minuten looptest,
kwantitatieve spiertest, kwantitatieve dijspier MRI en vragenlijsten.
Een oogonderzoek zal plaatsvinden op Baseline, visite 3 en 5.
Een Well score voor diepe veneuze trombose zal afgenomen worden bij elke visite
behalve bij screening (door middel van een aantal vragen gesteld door de
onderzoeker).
Een Tanner stadium zal bepaald worden op Baseline, visite 3 en 5 (fase in de
lichamelijke ontwikkeling)
Een fysisch onderzoek, ECG, vitale functies en een bloedanalyse zal uitgevoerd
worden bij elke visite. Verder zal er bij aanvang en op het einde van de studie
een röntgenonderzoek van de hand en een DEXA scan genomen worden.

Screening het onderzoek wordt uitgebreid aan u en uw zoon uitgelegd en de in- en uitsluitingscriteria worden getest. Als aan de criteria wordt voldaan en er de wens bestaat deel te nemen aan het onderzoek, dan zullen we na het ondertekenen van de akkoordverklaring de eerste onderzoekingen uitvoeren. Als eerste wordt er naar de gezondheid van uw zoon gevraagd en daarna wordt hij door de arts onderzocht. De verpleegster meet daarna zijn bloeddruk en polsslag en maakt een ECG. Aansluitend wordt er een bloedafname uitgevoerd (ongeveer 20 ml). Aan het einde van de visite voor de screening zal een fysiotherapeut het functioneren van de spieren van uw zoon meten. Dit wordt door middel van internationaal gevalideerde testen uitgevoerd waarbij de benodigde tijd en afstand voor bepaalde vaardigheden wordt gemeten (bijvoorbeeld het opstaan vanuit een liggende houding, 10 m lopen en indien mogelijk 6 minuten lopen). Visite 1 Op de eerste echte onderzoeksdag worden vragen aan u en uw zoon over zijn gezondheid gesteld en volgt een lichamelijk onderzoek van uw zoon (inclusief Tanner-classificatie, die nodig is om de lichamelijke ontwikkeling in stadia onder te verdelen, en de Wells Score om de klinische kans op een veneuze trombose te bepalen). De verpleegster meet daarna zijn bloeddruk en polsslag en maakt een ECG. Daarna wordt een bloedafname uitgevoerd (ongeveer 20 ml) gevolgd door een nieuw onderzoek door de fysiotherapeut. Bovendien wordt op deze dag tevens een kort onderzoek door de oogarts uitgevoerd. Aansluitend volgen de MRI (Magnetic Resonance Imaging). Het MRI-onderzoek bepaalt het vetgehalte van de spieren van de bovenste ledematen snel en betrouwbaar. Bij deze onderzoeksmethode wordt geen gebruik gemaakt van röntgenstraling. Het MRI onderzoek, inclusief de voorbereiding en opslag duurt ongeveer 20 minuten. Als laatste dient er ook nog een vragenlijst worden ingevuld. Op deze dag krijgt u de medicatie die uw zoon zal gebruiken tijdens de eerste 12 weken van het onderzoek. Telefonisch consult Er wordt kort naar de gezondheid van uw zoon gevraagd, of hij de onderzoeksmedicijnen regelmatig heeft ingenomen, of er ongewenste bijwerkingen zijn opgetreden en of er veranderingen in de co-medicatie hebben plaatsgevonden. Visite 2, 3 en 4 De bezoeken op visitedagen 2, 3 en 4 verlopen zoals de dag van Visite 1. U krijgt weer voor 12 weken het onderzoeksmedicijn en moet de lege en ongebruikte medicijnverpakkingen meebrengen. Tijdens Visite 3 (na 24 weken) worden, net als bij Visite 1 een MRI en een kort onderzoek door de oogarts uitgevoerd en moet er bovendien een vragenlijst worden ingevuld. Visite 5 De laatste visite (5) verloopt gelijk aan die van Visite 1. Aan het einde geeft u de lege medicijnverpakkingen en de nog resterende onderzoeksmedicijnen terug. OLE study: 1.Start Open Label Extensie visite (Visite 1OLE, Week 48):de volgende onderzoeken worden uitgevoerd (idem V5 RCT studie) - nakijken medicatie inname* - lichamelijk onderzoek, incl. antropometrische metingen, Tanner staging* - bloeddruk, pols, ECG* - oogonderzoek* - Wells score voor DVT* (diepe veneuse trombose) - fysiotherapeutische evaluatie* - MRI - bloedafname* - Raven's test* - inclusie/exclusie criteria - studie medicatie meegeven met patiënt *onderzoeken van de studie (visite 5) worden gezien als Visite 1 van de OLE studie. 2. Visite 2OLE en Viste 4OLE (Week 60, ±16 dagen, Week 84, ±16 dagen) - nakijken bijwerkingen - nakijken medicatie inname - lichamelijk onderzoek, incl. antropometrische metingen - bloeddruk, pols, ECG - Wells score voor DVT - bloedafname (7.4 ml) - teruggave en verstrekken van studiemedicatie - fysiotherapeutische evaluatie 3.Visite 3OLE (Week 72, ±16 dagen) - nakijken bijwerkingen - nakijken medicatie inname - lichamelijk onderzoek, incl. antropometrische metingen, Tanner staging - bloeddruk, pols, ECG - oogonderzoek - Wells score voor DVT - fysiotherapeutische evaluatie - MRI en questionnaires - bloedafname (7.4 ml) - teruggave en verstrekken van studiemedicatie 4. Eindvisite van open label extensie (Visite 5OLE, Week 96, ±16 dagen) - nakijken bijwerkingen - nakijken medicatie inname - lichamelijk onderzoek, incl. antropometrische metingen, Tanner staging - bloeddruk, pols, ECG - oogonderzoek - Wells score voor DVT - fysiotherapeutische evaluatie - MRI - Bloedafname (7.4 ml) - teruggave van studiemedicatie - Raven's test 5. Follow-up visite (Visite 6OLE, Week 108, ±14 dagen) - nakijken bijwerkingen - nakijken medicatie inname - lichamelijk onderzoek, incl. antropometrische metingen - bloeddruk, pols, ECG - Wells score voor DVT - Bloedafname (7.4 ml) Post OLE Observation: de gegevens zullen gegenereerd worden uit de routineonderzoeken uitgevoerd door de behandelende arts. de volgende gegevens zullen gegenereerd worden: - Verdere inname vanTamoxifen - Andere medicatie inname - Deelname in andere klinische studies - Fysiotherapeutische Evaluaties: resultaten van de 6 minuten looptest, NSAA (North Star Ambulatory Assessment) of MFM

Tamoxifen wordt al jaren in de gynaecologie gebruikt voor de behandeling van
borstkanker. Tamoxifen is een hormoonreceptormodulator (werkt in op de
hormoonreceptoren van Oestrogeen) en geen klassieke chemotherapie. De meest
voorkomende bijwerkingen zijn opvliegers, misselijkheid, vermoeidheid en
huiduitslag. Er hoeft in het algemeen geen rekening worden gehouden met
zwaarwegende bijwerkingen. In onderzoeken waarbij Tamoxifen bij talrijke
kinderen met bijvoorbeeld gynaecomastie (vergroting van de mannelijke
borstklieren) werd gebruikt, werden eveneens geen zwaarwegende bijwerkingen of
risico*s geconstateerd. Het medicijn werd goed verdragen door de kinderen.

Ongemakken bij het MRI-onderzoek:
De Magnetic Resonance Imaging (MRI, ook wel bekend als kernspinresonantie) is
een bij onderzoek veel gebruikte methode en heeft, als men de
veiligheidsvoorschriften in acht neem, geen echt risico. Volgens de huidige
stand van de wetenschap zijn er geen schadelijke werkingen. Aangezien er bij
MRI een sterk magnetisme van kracht is, mag er geen magnetische weerstand in de
nabijheid van het apparaat worden gegenereerd. Daardoor is het niet mogelijk om
patiënten met metalen implantaten of pacemakers te onderzoeken. Andere bronnen
van magnetische weerstand, zoals horloges, creditcards of gespen moeten vóór
het onderzoek worden afgedaan.
Kinderen die aan claustrofobie lijden kunnen het onderzoek eng vinden, maar
aangezien alleen de benen worden onderzocht, blijft het hoofd van uw zoon
tijdens het totale onderzoek buiten de onderzoeksbuis. Het tijdens het
onderzoek hoorbare klopgeluid kan eveneens onaangenaam zijn, maar is geen
risico voor de gezondheid. De tijdsduur van het onderzoek bedraagt circa 20
minuten. Er is geen behandeling met contrastmiddel nodig, en het onderzoek
wordt zonder narcose uitgevoerd.