Een fase 3, gerandomiseerd onderzoek met neo-adjuvante chemotherapie alleen versus neoadjuvante chemotherapie plus nivolumab of nivolumab en BMS-986205, gevolgd door post-operatieve behandeling met nivolumab of nivolumab en BMS-986205 bij proefpersonen met spierinvasieve blaaskanker

Urotheliale blaaskanker is de negende meest voorkomende kanker in de wereld. In
2012 werden wereldwijd ongeveer 430.000 nieuwe gevallen van blaaskanker
gediagnosticeerd, goed voor 165.000 doden.

Neoadjuvante chemotherapie verlengt EFS en OS bij patiënten die in aanmerking
komen voor een behandeling met cisplatine en is de huidige zorgstandaard voor
deze patiëntenpopulatie. OS is nauw verbonden met het bereiken van een pCR1 na
NAC, maar pCR komt voor bij een minderheid van de behandelde patiënten;
patiënten met residuele MIBC na RC hebben een hoge kans op recidive en
overlijden door gemetastaseerde blaaskanker. Verder is er momenteel geen
neoadjuvante standaardzorg voor patiënten die niet in aanmerking komen voor
chemotherapie op basis van cisplatine, wat een onvervulde medische behoefte
definieert. Daarom zijn er nieuwe therapieën nodig om het aantal patiënten dat
in aanmerking komt voor neoadjuvante therapie te verhogen en vervolgens een pCR
te bereiken.

Het individueel viseren van de remmen van immuunreceptoren zoals CTLA-4 en PD-1
is succesvol geweest bij meerdere types van tumoren. Het is echter
waarschijnlijk dat combinatietherapieën mogelijk kunnen leiden tot een hogere
responsintensiteit en OS, zoals werd vastgesteld met de combinatie van
anti-PD-1 en anti-CTLA-4 bij patiënten met melanoom in gevorderd stadium en bij
patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom.2 Daarbovenop wordt het viseren
van de immunosuppressieve eigenschappen van de kankercellen en
tumor-infiltrerende inflammatoire cellen, zoals het viseren van IDO1, beschouwd
als een veelbelovende benadering. IDO1-remmers in combinatie met immunotherapie
die de controlepunten viseert, beschikken over het potentieel om een verbeterde
werkzaamheid te bereiken vergelijkbaar met PD-1/CTLA-4 die combinaties viseren
met potentieel minder toxiciteit.

Deze studie heeft tot doel aan te tonen dat een neoadjuvante behandeling
bestaande uit nivolumab plus BMS-986205 of nivolumab plus BMS-986205 Placebo,
pre-operatief toegevoegd aan de zorgstandaard chemotherapie, gevolgd door
voortgezette IO-therapie na RC, de pCR-ratio aanzienlijk zal verhogen en de EFS
zal verlengen bij deelnemers met niet eerder behandelde MIBC. Bijkomende
doelstellingen van het onderzoek omvatten OS, karakterisering van de veiligheid
en tolerantie van de behandelingsregimes, en het bepalen of de toevoeging van
IO-therapie aan de zorgstandaard NAC de tijd tot RC vertraagt of de toxiciteit
verhoogt die aan deze operatie is verbonden. Farmacokinetische parameters,
potentieel voorspellende biomarkers voor werkzaamheid en toxiciteit, en
veranderingen in door patiënten gerapporteerde uitkomsten voor beoordelingen
van de levenskwaliteit zullen ook worden gekarakteriseerd.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512158-12-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstellingen:

- De pCR-ratio van neoadjuvante nivolumab/BMS-986205 + GC vergelijken met
neoadjuvante GC alleen in alle gerandomiseerde deelnemers.

- EFS vergelijken van neoadjuvante nivolumab/BMS-986205 + GC gevolgd door
voortgezette nivolumab/BMS-986205 na RC versus zorgstandaard
GC gevolgd door RC in alle gerandomiseerde deelnemers.

- pCR-ratio van neoadjuvante nivolumab + GC vergelijken met neoadjuvante GC
alleen in alle gerandomiseerde deelnemers.

- EFS vergelijken van neoadjuvante nivolumab + GC gevolgd door voortgezette
nivolumab na RC versus neoadjuvante zorgstandaard GC gevolgd
door RC in alle gerandomiseerde deelnemers

Secundaire doelstellingen:

- De algehele overlevingkans (OS) vergelijken van neoadjuvante
nivolumab/BMS-986205 + GC of nivolumab + GC gevolgd door voortgezette IO-
therapie na RC versus neoadjuvante zorgstandaard GC gevolgd door RC in alle
gerandomiseerde deelnemers (Groep C versus Groep A en Groep
B versus Groep A ).

- De veiligheid en tolerantie van nivolumab en nivolumab/BMS-986205
beschrijven in combinatie met GC-chemotherapie.

Fase 3, gerandomiseerd, onderzoek naar neoadjuvante chemotherapie alleen versus
neoadjuvante chemotherapie plus Nivolumab of Nivolumab en BMS-986205, gevolgd
door voortgezette postoperatieve behandeling met Nivolumab of Nivolumab en
BMS-986205 bij deelnemers met spierinvasieve blaaskanker

Ongeveer 1200 patiënten zullen worden ingeschreven voor deze studie, 954 ervan
zullen worden behandeld.


Veiligheid-Aanloopperiode
CA017078 start met een aanloopperiode wat betreft veiligheid voor de combinatie
van BMS-986205 met nivolumab plus chemotherapie op basis van gemcitabine &
cisplatine met dezelfde doseringen en frequenties als beschreven in Groep C.
Nadat is vastgesteld dat de behandeling veilig is, begint het onderzoek met
randomisatie.

Randomisatie:

Deelnemers worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 in Groep A, B of C.

- Behandeling Groep A: Infusies met gemcitabine & cisplatine elke 3 weken
gedurende 4 cycli, gevolgd door radicale cystectomie binnen 6 weken
na voltooiing van de neoadjuvante behandeling. Geen verdere
onderzoekstherapie.

- Behandeling Groep B: Infusies met gemcitabine & cisplatine + nivolumab
(360mg) elke 3 weken gedurende 4 cycli + dagelijks BMS-986205
Placebo (100mg), gevolgd door radicale cystectomie binnen 6 weken na
voltooiing van de neoadjuvante behandeling. Postoperatieve nivolumab
(480mg) elke 4 weken + dagelijks BMS-986205 Placebo (100mg) gedurende 9
cycli.


- Behandeling Groep C: Infusies met gemcitabine & cisplatine + nivolumab
(360mg) elke 3 weken gedurende 4 cycli + dagelijks Geblindeerd BMS-
986205 (100mg), gevolgd door radicale cystectomie binnen 6 weken na
voltooiing van de neoadjuvante behandeling. Postoperatieve nivolumab
(480mg) elke 4 weken + dagelijks Geblindeerd BMS-986205 (100mg) gedurende 9
cycli.

Opmerking: Dosering voor chemotherapie voor alle hierboven genoemde groepen:
• GFR >= 60 ml/min: standaard GC (cisplatine 70mg/m2 D1, gemcitabine 1000mg/m2
D1, D8, 21D cycli
• GFR <60 ml/min: gesplitste dosis GC (cisplatine 35mg/m2 D1, D8, gemcitabine
1000mg/m2 D1, D8, 21D-cycli

Voorafgaand aan de eerste behandeling ondergaan patiënten screeningsprocedures
om te beoordelen of ze in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek.

Nivolumab zal via infusie intraveneus worden toegediend. Patiënten die
BMS-986205 zullen krijgen, nemen elke dag na een maaltijd een pil met
BMS-986205. Patiënten zullen een dagboek bijhouden om het toedienen va
BMS-986205 te documenteren. Gemcitabine & cisplatine worden toegediend conform
de lokale norm.

Alle patiënten worden behandeld volgens de geplande cyclus tot er zich
progressie, herval, onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van de toestemming
door de deelnemer, voltooiing van de behandeling of einde van de studie
voordoet, afhankelijk van wat er het eerst plaatsvindt.

De medische interventies omvatten een preoperatieve behandeling met gemcitabine/cisplatine, gemcitabine/cisplatine plus nivolumab & BMS-986205 en een postoperatieve met nivolumab & BMS-986205. De patiënten worden willekeurig toegewezen aan een van de volgende behandelingen: - Behandeling Groep A: Infusies met gemcitabine & cisplatine elke 3 weken gedurende 4 cycli, gevolgd door radicale cystectomie binnen 6 weken na voltooiing van de neoadjuvante behandeling. Geen verdere onderzoekstherapie. - Behandeling Groep B: Infusies met gemcitabine & cisplatine + nivolumab (360mg) elke 3 weken gedurende 4 cycli + dagelijks BMS-986205 Placebo (100mg), gevolgd door radicale cystectomie binnen 6 weken na voltooiing van de neoadjuvante behandeling. Postoperatieve nivolumab (480mg) elke 4 weken + dagelijks BMS-986205 Placebo (100mg) gedurende 9 cycli. - Behandeling Groep C: Infusies met gemcitabine & cisplatine + nivolumab (360mg) elke 3 weken gedurende 4 cycli + dagelijks Geblindeerd BMS- 986205 (100mg), gevolgd door radicale cystectomie binnen 6 weken na voltooiing van de neoadjuvante behandeling. Postoperatieve nivolumab (480mg) elke 4 weken + dagelijks Geblindeerd BMS-986205 (100mg) gedurende 9 cycli. Opmerking: Dosering voor chemotherapie voor alle hierboven genoemde groepen: • GFR >= 60 ml/min: standaard GC (cisplatine 70mg/m2 D1, gemcitabine 1000mg/m2 D1, D8, 21D-cycli • GFR <60 ml/min: gesplitste dosis GC (cisplatine 35mg/m2 D1, D8, gemcitabine 1000mg/m2 D1, D8, 21D-cycli Alle patiënten worden behandeld volgens de geplande cyclus tot er zich progressie, herval, onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van de toestemming door de deelnemer, voltooiing van de behandeling of einde van de studie voordoet, afhankelijk van wat er het eerst plaatsvindt.

In het kader van het onderzoek wordt van de patiënten verwacht dat ze meerdere
bezoeken aan de kliniek afleggen, waar de volgende procedures worden verricht:
lichamelijk onderzoek, meting van de vitale functies, bloedonderzoeken voor
beoordeling van de veiligheid, zwangerschapstesten (voor vrouwen in de
vruchtbare leeftijd) en controle op ongewenste voorvallen & ernstige
bijwerkingen. Patiënten zullen worden verzocht om vragenlijsten in te vullen
(FACT-G, FACT-BI-Cys & EQ-5Q-3L) over hun levenskwaliteit. Bij bepaalde
bezoeken zal er ook bloed worden afgenomen voor onderzoeksdoeleinden (PK,
biomarker & immunogeniciteit). Indien er geen gearchiveerd tumorweefsel
beschikbaar is of indien het monster te lang geleden (>=4 maanden) werd genomen,
zal er worden verlangd dat de patiënten een biopsie laten uitvoeren om eraan
deel te nemen. Na voltooiing van neo-adjuvante therapie zal er bij patiënten
een radicale cystectomie worden uitgevoerd. Patiënten die omwille van andere
redenen dan progressie geen radicale cystectomie ondergaan, zullen via
cystoscopie worden gecontroleerd op terugkeer/progressie van de ziekte, en dit
elke 3 maanden gedurende de volgende twee jaar, vervolgens elke 6 maanden
gedurende 3 extra jaren, daarna eenmaal per jaar gedurende de daaropvolgende
jaren. Bij deze patiënten moet er een maximale TURT van alle zichtbare tumoren
worden uitgevoerd tijdens de eerste cystoscopie van de behandeling. Patiënten
ondergaan bij het onderzoek een radiografische evaluatie van hun tumoren via CT
of MRI. Beeldvormend onderzoek bij de patiënten zal doorgaan gedurende maximaal
5 jaar of tot: Door de onderzoeker beoordeelde ziekteprogressie die chirurgie
uitsluit, Geblindeerde Onafhankelijke Centrale Beoordeling progressie of
recidief bevestigt, met tussenpozen van elke 12 weken (± 1 week) tot week 96
(vanaf de datum van de eerste neoadjuvante dosis), vervolgens elke 16 weken (±
2 weken) van week 96 tot week 160 en tot slot elke 24 weken (± 3 weken). De
bezoekfrequentie en het aantal procedures dat tijdens deze studie wordt
uitgevoerd, worden doorgaans beschouwd als een aanvulling op de zorgstandaard.
De procedures worden uitgevoerd door getraind medisch personeel en er zal alles
aan worden gedaan om de risico's of ongemakken voor de patiënt tot een minimum
te beperken. De behandeling van kanker heeft vaak bijwerkingen, waaronder
enkele die levensbedreigend zijn. Om een voortdurend gunstige
risico/batenanalyse te verzekeren voor patiënten die deelnemen aan de studie,
zal er een Independent Data Monitoring Committee (DMC) worden opgericht om
toezicht te houden op effectiviteit- en veiligheidsoverwegingen. Daarnaast zal
de DMC de sponsor adviseren over acties die de commissie noodzakelijk acht voor
de voortdurende bescherming van patiënten die deelnemen aan het onderzoek.
BMS bewaakt de veiligheid op rigoureuze wijze om de veiligheid van de
deelnemers te waarborgen door de veiligheidsgegevens regelmatig en systematisch
door te nemen; de gemelde veiligheidsvoorvallen worden nauwlettend opgevolgd;
centra en onderzoekers krijgen een intensieve training wat betreft de
implementatie van de behandelingsstrategie met betrekking tot toxiciteit van
BMS-986205 en nivolumab.
Nieuwe op het immuunsysteem gerichte therapieën (immunotherapieën) zoals
nivolumab kunnen mogelijk klinisch voordeel en verbetering van de uitkomst
bieden voor patiënten met deze ziekte. Net als voor alle experimentele
geneesmiddelen en klinische onderzoeken zijn er echter bekende en onbekende
risico*s. De met het onderzoeksmiddel en procedure samenhangende risico*s
worden uitgebreid beschreven in het patiëntinformatieblad om te verzekeren dat
de patiënten volledig op de hoogte zijn voordat ze instemmen met deelname aan
het onderzoek.