Fase 3 Open- Label onderzoek ter beoordeling van de Langetermijn Veiligheid en Werkzaamheid van VX-445 Combinatie Therapie bij Proefpersonen met Cystic Fibrose (CF) die Homozygoot of Hetrozygoot zijn voor de F508del Mutatie.

Cystische fibrose (CF) is een autosomaal recessieve chronische ziekte met
ernstige morbiditeit en frequente vroegtijdige sterfte.
Er is momenteel geen genezing. CF treft ongeveer 70.000 mensen wereldwijd
(ongeveer 30.000 in de VS en 39.000 in de EU). Op
basis van de prevalentie ervan kwalificeert CF zich als een weesziekte. CF
wordt veroorzaakt door een afgenomen hoeveelheid
en/of functie van het cystische fibrose transmembraangeleidingsregulator (CFTR)
eiwit als gevolg van mutaties in het CFTR-gen.
Het CFTR-eiwit is een epitheliaal chloridekanaal dat helpt bij de regulatie van
de zout- en waterabsorptie en secretie en de pHbalans
in zweetklieren en meerdere organen, zoals de longen, alvleesklier en andere
gastro-intestinale organen. Ondanks de
vooruitgang in de behandeling van CF met antibiotica en mucolytica, is de
voorspelde mediane leeftijd van overleving voor een
persoon met CF ongeveer 40 jaar. Progressief verlies van longfunctie is de
belangrijkste doodsoorzaak. Meer effectieve
behandelingen zijn nodig voor CF. De meest voorkomende ziekte veroorzakende
CFTR-mutatie, F508del, is goed voor 70% van
de geïdentificeerde allelen bij mensen met CF, en ongeveer 40% van de mensen
met CF zijn homozygoot voor F508del (F/F). Op
basis van het begrip van de moleculaire defecten veroorzaakt door
CFTR-mutaties, zijn er 2 complementaire benaderingen
ontwikkeld om de afgenomen hoeveelheid en/of functie van CFTR aan te pakken om
het chloridetransport bij patiënten met CF te
verbeteren. Correctoren vergemakkelijken de cellulaire verwerking en het
transport om de hoeveelheid functionele CFTR op het
celoppervlak te vergroten. Potentiatoren verhogen de
kanaal-open-waarschijnlijkheid van het CFTR-eiwit dat aan het celoppervlak
wordt afgeleverd om ionentransport te verbeteren. Afhankelijk van de
hoeveelheid resterende CFTR-kanaalactiviteit in het
membraan en de pathofysiologie van die activiteit (die het CFTR-genotype van de
patiënt en mogelijk andere factoren
weerspiegelt), kunnen beide benaderingen nodig zijn. De therapeutische
activiteit van CFTR-correctoren en -potentiatoren is
vastgesteld met producten die zijn ontwikkeld door Vertex en goedgekeurd voor
de behandeling van CF: ivacaftor (IVA)
monotherapie (Kalydeco®), en lumacaftor (LUM) in combinatie met IVA (Orkambi®).
Kalydeco®) en Orkambi®) zijn goedgekeurd
voor de behandeling van CF bij patiënten met bepaalde CFTR-genotypes. Een
tweede corrector/potentiator-combinatie, tezacaftor
(TEZ)/IVA (Symdeko®) is nu goedgekeurd in de VS. Een MAA is ingediend en wordt
momenteel beoordeeld. VX-445 is een
volgende generatie CFTR-corrector die wordt ontwikkeld voor toediening in
drievoudige combinatie (DC) met TEZ/IVA voor de
behandeling van CF.

Het doel van dit onderzoek is beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid op
lange termijn van VX-445 in drievoudige combinatie (DC) met
TEZ/IVA bij proefpersonen met CF die homozygoot of heterozygoot zijn voor
F508del mutatie.

Dit is een open label, fase 3- multi-center onderzoek voor proefpersonen die de
de laatste behandel periode in een van de hoofdstudies hebben voltooid en
voldoen aan de in-en exclusie criteria.
Proefpersonen die de de laatste behandel periode in een van de hoofdstudies
hebben voltooid en voldoen aan de in-en exclusie criteria.
Hoofdstudies zijn fase 3 Vertex studies welke VX445 onderzoeken in combinatie
met TEZ en IVA. Daartoe behoren niet alleen de Studie:VX17-445-102 (Study
445-102) en de StudyVX17-445-103 (Studie 445-103).
Alle proefpersonen ontvangen dezelfde behandel-combinatie van VX-445/TEZ/IVA
als onderzocht in de hoofdstudie.
Duur van het onderzoek is totaal 196 weken: 192 weken behandelperiode en
vervolgens 4 weken veiligheid opvolg periode.

Onderzoeksmiddel verwijst naar VX-445/TEZ/IVA. De onderzoeksmiddelen zullen oraal worden toegediend als 2 filmomhulde tabletten in vaste dosiscombinatie (FDC) (VX-445/TEZ/IVA) in de ochtend en 1 filmomhuld IVA-tablet in de avond. Actief bestanddeel: VX-445, TEZ (tezacaftor; VX-661) en IVA (ivacaftor; VX-770) Activiteit: CFTR-corrector, CFTR-corrector en CFTR-potentiator (verhoogde afgifte van Cl>) Sterkte: 100 mg VX-445/50 mg TEZ/75 mg IVA, tabletten in FDC Actief bestanddeel: IVA (ivacaftor; VX-770) Activiteit: CFTR-potentiator (verhoogde afgifte van Cl>) Sterkte: 150 mg tablet.

Tot op heden is ELX/TEZ/IVA toegediend aan ruim 600 klinische
onderzoeksdeelnemers met cystische fibrose van 6 jaar en ouder. Daarnaast is
ELX alleen of in combinatie met TEX/IVA toegediend aan ongeveer 200 gezonde
vrijwilligers.

De bijwerkingen van ELX/TEZ/IVA staan in de onderstaande tekst opgenoemd of
beschreven. Voor de vermelde bijwerkingen worden de percentages getoond van
mensen met cystische fibrose in een groot onderzoek die deze bijwerkingen
kregen.


· Hoofdpijn (17%)
· Diarree (13%)
· Infectie aan de bovenste luchtwegen (12%)
· Verhoogde leverenzymen in het bloed (kan een teken zijn van een
leverprobleem) (11%)
· Uitslag (11%)
· Maagpijn (10%)
· Verstopte neus (9%)
· Verhoogd enzym met de naam creatinekinase in het bloed (kan een teken
zijn van een
spierprobleem) (9%)
· Loopneus (8%)

Aanvullende bijwerkingen in verband met de drievoudige combinatietherapie
elexacaftor (ELX)/Tezacaftor (TEZ)/Ivacaftor (IVA) (ELX/TEZ/IVA genoemd):

In het bloed van sommige onderzoeksdeelnemers die behandeld werden met de
drievoudige combinatietherapie ELX/TEZ/IVA, werden verhoogde leverenzymen
waargenomen. Verhoogde leverenzymen kunnen wijzen op leverletsel.. Deze
afwijkende leverenzymen kunnen verbeteren nadat het onderzoeksgeneesmiddel is
stopgezet.

Naast veranderingen in laboratoriumtests zijn de symptomen van leverschade niet
specifiek. Ze kunnen bestaan uit verlies van eetlust, maagklachten,
vermoeidheid, pijn rechtsboven in de buik, braken, donkere urine en/of geel
worden van de ogen of huid.

In ernstige gevallen kan een aanzienlijk leverletsel permanent of zelfs
levensbedreigend worden. Patiënten met gevorderde leverziekte (bv. cirrose
en/of portale hypertensie) lopen meer risico op verslechtering van de
leverfunctie. Verslechtering van de leverfunctie kan leiden tot een
noodzakelijke levertransplantatie.
Sommige kinderen en jongeren die behandeld werden met IVA, kregen een afwijking
aan de lens van het oog (staar). Het is niet zeker of er verband bestaat tussen
IVA en staar, maar dit kan niet worden uitgesloten. Bij kinderen en jongeren
kan de onderzoeksarts vóór en tijdens de behandeling met het
onderzoeksgeneesmiddel oogonderzoeken uitvoeren.

Bij sommige onderzoeksdeelnemers die behandeld werden met de drievoudige
combinatietherapie ELX/TEZ/IVA, werd verhoging van de bloeddruk waargenomen.

Bij sommige onderzoeksdeelnemers die behandeld werden met de drievoudige
combinatietherapie ELX/TEZ/IVA, werd uitslag waargenomen. Bij de
onderzoeksdeelnemers die behandeld werden met ELX/TEZ/IVA, kwam uitslag vaker
voor bij vrouwen, vooral bij vrouwen die hormonen namen om niet zwanger te
worden. In sommige gevallen was de uitslag ernstig, was er behandeling voor
nodig of leidde deze tot stopzetting van ELX/TEZ/IVA. De uitslag verbeterde
nadat het onderzoeksgeneesmiddel was stopgezet.

Het onderzoeksgeneesmiddel kan een zeer kleine hoeveelheid lactose bevatten.
Dat is een suiker die in zuivelproducten wordt aangetroffen. De hoeveelheid
lactose in één pil komt ongeveer overeen met de hoeveelheid in één theelepel
melk. Het is onwaarschijnlijk dat die hoeveelheid lactose symptomen veroorzaakt
bij personen met een lactose-intolerantie.

Risico*s van wisselwerkingen tussen medicijnen (geneesmiddelen die interactie
met elkaar hebben of elkaar tegenwerken):
Bijna alle geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken. Veel daarvan zijn
licht, maar sommige kunnen levensbedreigend worden als deze niet worden
behandeld. De combinatie van het onderzoeksgeneesmiddel met andere
geneesmiddelen, voedingssupplementen, natuurlijke remedies of vitaminen kan
schadelijk voor u zijn. Daarom is het belangrijk dat u gedurende de studie uw
onderzoeksarts informeert over alle geneesmiddelen, voedingssupplementen,
natuurlijke remedies en vitaminen (of veranderingen daarvan).
Er bestaan bepaalde kruidengeneesmiddelen, zoals sint-janskruid, en bepaalde
vruchten en vruchtensappen (zoals grapefruit en producten daarvan) die u niet
mag innemen, eten of drinken tijdens de studie.

Onbekende risico*s:
Er kunnen bijwerkingen optreden die nog niet bekend zijn.

Vertrouwelijkheid:
Er bestaat een kleine kans dat uw naam of andere persoonlijke informatie gezien
kan worden door een onbevoegd persoon.

Risico*s van de onderzoeksprocedures:
- Afname van bloedmonsters: Als er bij u bloed wordt afgenomen met een naald,
kan het aanvoelen als een prik. Het zal even pijn doen en soms voelt de plaats
waar de naald was ingebracht pijnlijk aan of vertoont hij een blauwe plek.
Sommige mensen worden duizelig, krijgen maagklachten of vallen flauw wanneer er
bloed bij hen wordt afgenomen. Er bestaat ook een kleine kans op infectie.
- Ecg: De plakkers die voor deze test worden gebruikt, kunnen huidirritatie
veroorzaken. Het losmaken van de plakker kan onprettig zijn.
- Spirometrie: Bij het testen van uw longen kunt u het gevoel krijgen dat u
moet hoesten. Ook kunt u zich kortademig of duizelig voelen tijdens of na de
test.
- Zweettest: De zweettest kan ter hoogte van de plakelektroden een tintelend
gevoel van de huid veroorzaken. In sommige gevallen kunnen er blaarachtige
bulten ontstaan, die binnen 2 tot 3 uur weer verdwijnen. Er bestaat een kans op
een lichte verbranding van de huid. Dit gebeurt bij minder dan 1 op de 50.000
mensen. Als dit zich voordoet, is het meestal minimaal en geneest het binnen
een tot twee weken met weinig of geen littekenvorming.