Een gerandomiseerd, dubbelblind fase 3-onderzoek naar adjuvante immunotherapie met nivolumab versus placebo na volledige resectie van een melanoom in stadium IIB/C (CA209-76K)

Dit is een multicentrisch fase 3-onderzoek om de werkzaamheid (hoe goed het
geneesmiddel werkt), veiligheid en verdraagbaarheid van een experimenteel
geneesmiddel met de naam nivolumab te testen. Het onderzoek is voor patiënten
met melanoom (een type huidkanker) in een vroeg stadium (IIB/C) bij wie de
tumor volledig operatief is verwijderd, maar de kanker in de toekomst kan
terugkeren.

Ongeveer 1000 deelnemers ouder dan 12 jaar worden ingeschreven voor dit
onderzoek, met ongeveer 30 patiënten uit Nederland. Deelnemers worden
willekeurig toegewezen aan een of twee behandelgroepen om nivolumab (66% kans)
of een placebo (33% kans) te ontvangen. Een placebo is een 'nepbehandeling',
die er net zo uitziet als het echte geneesmiddel, maar geen werkzaam
onderzoeksmiddel bevat.

Deelnemers ontvangen het onderzoeksmiddel gedurende maximaal 12 maanden en gaan
over naar een eerste vervolgfase van maximaal ongeveer 100 dagen en vervolgens
een extra vervolgperiode van maximaal ongeveer 5 jaar. De behandeling is
geblindeerd, dus de deelnemers en de onderzoeker weten niet welke behandeling
de deelnemer krijgt. Deelnemers bij wie de kanker is teruggekeerd en die
voldoen aan bepaalde criteria, krijgen mogelijk nivolumab in dit onderzoek.

Bij deelnemers worden de volgende handelingen verricht tijdens het onderzoek:
beoordelingen met beeldvorming (CT-/MRI-scans), lichamelijke onderzoeken,
urine-/bloedafname voor routinematige veiligheidsdoeleinden en
onderzoeksspecifieke testen, en vragenlijsten in verband met hun
gezondheid/kwaliteit van leven. Deelnemers moeten ook beschikken over een
adequaat tumormonster van een eerdere operatie of biopsie.

Nivolumab is een type immunotherapeutisch geneesmiddel dat is ontworpen om het
immuunsysteem van het lichaam te stimuleren zodat kankercellen worden
bestreden. Nivolumab is goedgekeurd voor de behandeling van bepaalde typen
kanker, met inbegrip van huid-, nier-, bloed- en longkanker, in meerdere
landen, waaronder de Verenigde Staten, de Europese Unie en Japan. Nivolumab is
ook goedgekeurd voor gebruik bij patiënten na operatieve verwijdering van een
melanoom dat is uitgezaaid naar de plaatselijke/regionale lymfeklieren of
andere verre gebieden van het lichaam. Omdat nivolumab nog niet is goedgekeurd
voor melanoom in een vroeg stadium IIB/C, kunnen positieve resultaten van dit
onderzoek helpen om in de toekomst goedkeuring te verkrijgen.

Dit onderzoek is in opdracht van Bristol-Myers Squibb.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2022-502354-14-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling:
Meten hoe efficiënt de behandeling met nivolumab is in vergelijking met een
placebo bij deelnemers bij wie de kanker in stadium IIB/C volledig is
verwijderd en die geen bewijs voor de ziekte, maar wel een groter risico op
terugkeer hebben.

De efficiëntie wordt gemeten op basis van recidiefvrije overleving (RFS). RFS
is de tijdsduur nadat de primaire behandeling van een kanker is beëindigd en de
patiënt nog leeft zonder tekenen of symptomen van die kanker. In een klinisch
onderzoek is een RFS-meting een manier om te bepalen hoe goed een nieuwe
behandeling aanslaat.

Secundaire en verkennende doelstellingen:
Vergelijking van de algehele overleving (OS) bij monotherapie nivolumab versus
placebo van deelnemers met volledig gereseceerd melanoom in stadium IIB/C
zonder bewijs voor de ziekte, maar wel met een groot risico op terugkeer.

Beoordeling van veiligheid en toxiciteit van monotherapie nivolumab onder
deelnemers met volledig gereseceerd melanoom in stadium IIB/C zonder bewijs
voor de ziekte.

Evaluatie van distante-metastasevrije overleving (DMFS).

Evaluatie van door onderzoeker vastgestelde resultaten van therapieën in de
volgende lijn.

Evaluatie van vrijheid van terugval (FFR), gedefinieerd als de periode tussen
het moment van randomisatie tot terugkeer, waarbij gegevens worden verwijderd
voor deelnemers die zijn overleden door andere oorzaken dan melanoom of
behandelingsgerelateerde toxische effecten.

Evaluatie van behandelingsvrije interval (TFI), gedefinieerd als de tijd tussen
de laatste dosis van het onderzoeksmiddel tot het begin van de systemische
vervolgbehandeling of de laatst bekende datum waarop de deelnemer in leven was
(voor degenen die nooit een vervolgbehandeling voor kanker hebben ondergaan).

- Beoordeling van kankergerelateerde kwaliteit van leven (QoL) op basis van
EORTC QLQ-C30.
- Beschrijving van het beeld dat deelnemers hebben over hoe lastig
symptomatische AE's zijn op basis van FACIT GP5-item.
- Beoordeling van de kwaliteit van leven en de algehele gezondheidstoestand van
de deelnemer op basis van respectievelijk de utiliteitsindex EQ-5D-5L en een
visuele analoge schaal.


Onderzoek naar potentieel verband tussen biomarkers (bijvoorbeeld
PD-L1-expressie) en klinische werkzaamheid (RFS, DMFS en OS) en/of incidentie
van bijwerkingen van nivolumab door biomarkermetingen in de micro-omgeving van
de tumor en
in de periferie (zoals bloed, serum, plasma, tumorweefsel en PBMC's) te
analyseren in vergelijking met klinische resultaten.
- Beoordeling van tumormutatiebelasting (TMB).
- Onderzoek naar de rol van circulerend tumor-DNA (ctDNA) teneinde inzicht te
krijgen in hoeverre de minimale residuele ziekte (MRD) en terugkeer van de
ziekte kunnen worden voorspeld.

Beschrijving van de farmacokinetiek (PK) en onderzoek naar de relaties tussen
blootstelling en reactie met betrekking tot veiligheid en werkzaamheid.

- Beschrijving van de immunogeniciteit van nivolumab.
- Om de impact van de SARS-CoV-2 serologische status op proefpersonen die
nivolumab krijgen te beoordelen en om verzoeken van de gezondheidsautoriteiten
te ondersteunen.

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind fase 3-onderzoek naar adjuvante
immunotherapie met nivolumab in vergelijking met placebo na volledige resectie
van melanoom in stage IIB/C bij volwassenen en kinderen ouder dan 12 jaar.

Ongeveer 1000 deelnemers ouder dan 12 jaar worden ingeschreven voor dit
onderzoek. Deelnemers worden willekeurig toegewezen aan een van de twee
behandelgroepen A en B om nivolumab of een placebo te krijgen. Een placebo is
een 'nepbehandeling', die er net zo uitziet als het echte geneesmiddel, maar
geen werkzaam onderzoeksmiddel bevat.

Groep A:
Dosis voor volwassenen:
Nivolumab 480 mg vaste dosis gedurende ongeveer 30 minuten elke 4 weken (Q4W).

Dosis voor kinderen:
• 12-17 jaar en gewicht van >= 40 kg: Nivolumab 480 mg IV Q4W.
• 12-17 jaar en gewicht van < 40 kg: 6 mg/kg Q4W tot maximaal 240 mg.
• Voor locaties die liever geen vaste dosering toedienen: 6 mg/kg Q4W (maximaal
240 mg bij een gewicht van < 40 kg; maximaal 480 mg bij een gewicht van >= 40
kg).
• Alle infusen met nivolumab dienen te worden toegediend gedurende ongeveer 30
minuten.

Groep B: Dosis voor volwassenen en kinderen
Op nivolumab afgestemd placebo (0,9% natriumchloride voor injectie/5% dextrose
voor injectie) gedurende ongeveer 30 minuten Q4W.

Deelnemers maken 66% kans om te worden toegewezen aan groep A met nivolumab en
33% kans om te worden toegewezen aan groep B met een placebo. Nivolumab of het
placebo wordt toegediend via een intraveneus (i.v.) infuus, wat inhoudt dat het
geneesmiddel in een ader wordt toegediend. De infusen kunnen ongeveer 30
minuten duren.

Dit onderzoek bestaat uit drie delen: een keuringsperiode (ongeveer 1 maand),
een geblindeerde behandelperiode (maximaal 1 jaar) en een vervolgperiode
(maximaal 5 jaar).
Tijdens de geblindeerde behandelperiode weten de deelnemers en de onderzoeker
niet welke behandeling de deelnemer krijgt. In noodgevallen is het mogelijk dat
de onderzoeker te weten komt welke behandeling de deelnemer krijgt.
Bovendien kunnen deelnemers bij wie de ziekte terugkeert tijdens de deelname
aan het onderzoek, gedurende de onderzoeksbehandeling of gedurende de
vervolgperiode, in aanmerking komen voor deelname aan een optionele open-label
(OL) behandeling. 'Open-label' betekent dat zowel de deelnemer als de
onderzoeker weet welke behandeling de deelnemer op enig moment ontvangt.
De optionele OL-behandeling bestaat uit nivolumab en heeft geen placebogroep.

De behandeling wordt voortgezet tot terugkeer, onaanvaardbare toxiciteit,
intrekking van de toestemming of maximaal 12 maanden vanaf de eerste dosis van
het onderzoeksmiddel, afhankelijk van wat als eerste optreedt. De
overlevingsstatus van deelnemers wordt tot 5 jaar gevolgd vanaf de eerste dosis
van het onderzoeksmiddel (tijdens een geblindeerde of open-label behandeling).

Er wordt een commissie voor gegevenscontrole (DMC) ingesteld die regelmatig
tijdens het onderzoek bijeenkomt om te waarborgen dat veiligheid van
proefpersonen zorgvuldig wordt gecontroleerd en toezicht wordt gehouden op de
aspecten van veiligheid en werkzaamheid.

Deelnemers worden willekeurig toegewezen aan een van de twee behandelgroepen A en B om nivolumab of een placebo te krijgen. Het onderzoeksmiddel wordt op dubbelgeblindeerde wijze toegewezen via een interactieve responstechnologie. Groep A: Dosis voor volwassenen: Nivolumab 480 mg vaste dosis gedurende ongeveer 30 minuten elke 4 weken (Q4W). Dosis voor kinderen: • 12-17 jaar en gewicht van >= 40 kg: Nivolumab 480 mg IV Q4W. • 12-17 jaar en gewicht van < 40 kg: 6 mg/kg Q4W tot maximaal 240 mg. • Voor locaties die liever geen vaste dosering toedienen: 6 mg/kg Q4W (maximaal 240 mg bij een gewicht van < 40 kg; maximaal 480 mg bij een gewicht van >= 40 kg). • Alle infusen met nivolumab dienen te worden toegediend gedurende ongeveer 30 minuten. Groep B: Dosis voor volwassenen en kinderen Op nivolumab afgestemd placebo (0,9% natriumchloride voor injectie/5% dextrose voor injectie) gedurende ongeveer 30 minuten Q4W. Deelnemers maken 66% kans om te worden toegewezen aan groep A met nivolumab en 33% kans om te worden toegewezen aan groep B met een placebo. Nivolumab of het placebo wordt toegediend via een intraveneus (i.v.) infuus, wat inhoudt dat het geneesmiddel in een ader wordt toegediend. De infusen kunnen ongeveer 30 minuten duren. Iedereen die deelneemt aan dit onderzoek, ontvangt de actieve behandeling of de placebobehandeling gedurende maximaal 12 maanden (1 jaar). Patiënten hebben 13 bezoeken tijdens de behandelperiode. Bij elk bezoek krijgen patiënten het onderzoeksmiddel (nivolumab or placebo). De eerste behandeling is op dag 1 en verdere bezoeken vinden elke 4 weken na die dag plaats. Aan het einde van de periode van de onderzoeksbehandeling beginnen patiënten aan de vervolgfase, die bestaat uit een eerste vervolgperiode met twee bezoeken in het eerste jaar en een extra vervolgperiode met bezoeken elke 3 maanden gedurende 5 jaar.

In het kader van het onderzoek wordt aan de patiënten gevraagd om het
onderzoekscentrum regelmatig te bezoeken zodat de onderzoekshandelingen kunnen
worden uitgevoerd: lichamelijk onderzoek, meting van de vitale functies,
bloedonderzoeken voor beoordeling van de veiligheid, zwangerschapstesten (voor
vrouwen in de vruchtbare leeftijd) en controle op bijwerkingen. Het moment van
deze bezoeken wordt gebaseerd op het protocolschema, maar wordt gezamenlijk
afgesproken met zowel het personeel van het onderzoekscentrum als de patiënt
teneinde te voorkomen dat de patiënt en/of het personeel het onderzoekscentrum
op ongebruikelijke tijden bezoekt en het ongemak voor de patiënt tot een
minimum te beperken. Patiënten krijgen redelijke reiskosten voor bezoeken aan
het onderzoekscentrum vergoed.

Patiënten worden beoordeeld via röntgenbewaking (CT- en/of MRI-scans) tijdens
de keuring (binnen 28 dagen na randomisatie). Na randomisatie worden tumoren
gedurende de behandelperiode elke 26 weken beoordeeld. In het open-label
gedeelte van het onderzoek worden beelden elke 12 tot 26 weken beoordeeld,
afhankelijk van de status van de ziekte.
De frequentie van CT-/MRI-scans kan hoger zijn dan de normale zorgstandaard.
Bij CT-scans worden patiënten blootgesteld aan straling. Van MRI-scans wordt
verondersteld dat ze geen nadelige effecten voor de gezondheid hebben.

Bij bepaalde bezoeken wordt voor onderzoeksdoeleinden (PK, immunogeniciteit en
biomarkeronderzoeken) ook bloed afgenomen, evenals optionele ontlastingmonsters
voor microbiome-analyse. De bezoekfrequentie en het aantal uitgevoerde
handelingen tijdens dit onderzoek worden gewoonlijk beschouwd als de
zorgstandaard overtreffend. Deze handelingen worden uitgevoerd door medisch
opgeleide professionals en er wordt alles aan gedaan om de risico's of het
ongemak voor de patiënt te beperken.

Er wordt een commissie voor gegevenscontrole (DMC) ingesteld die toezicht houdt
op de aspecten van veiligheid en werkzaamheid in protocol CA20976K. Daarnaast
adviseert de DMC de opdrachtgever over de maatregelen die de commissie nodig
acht om de deelnemers aan het onderzoek te beschermen. De DMC heeft de taak om
deze acties te beoordelen in het licht van een onacceptabel
voordeel-/risicoprofiel voor nivolumab tijdens zowel een geblindeerde
behandeling als de optionele open-label behandeling met nivolumab na het
gedeelte van het onderzoek bij eerste terugkeer. De DMC geeft BMS adviezen,
controleert de veiligheid van patiënten en evalueert de beschikbare
werkzaamheidsgegevens voor het onderzoek. Het geneeskundige gebied voor
oncologie van BMS is primair verantwoordelijk voor het ontwerp en de uitvoering
van het onderzoek.