Gerandomiseerd, geblindeerd voor onderzoeker en proefpersoon, placebogecontroleerd multicenter platformonderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van meerdere onderzoeksgeneesmiddelen bij patiënten met matige tot ernstige hidradenitis suppurativa

Hidradenitis Supperativa (HS) is chronische huidaandoening die gekarakteriseerd
wordt door pijnlijk inflammatoire laesies met een grote vermindering op de
kwaliteit van leven. De laesies worden gekarakteriseerd door grote aantallen
neutrofielen en macrofagen. Er is slechts een enkele medicamenteuze behandeling
voor HS beschikbaar. Deze platform studie biedt de mogelijkheid om
verschillende middelen te testen op effectiviteit en veiligheid in patiënten
met HS en daarmee het totale aantal patiënten wat placebo ontvangt te
verminderen. Momenteel is gekozen voor CFZ533 en LYS006. CFZ533 (een anti-CD40
antilichaam) om de CD40L geïnduceerde activatie van B-cellen te inhiberen, die
verhoogd aanwezig zijn in HS-laesies. LYS006 is een specifieke inhibitor van he
enzym LTA4H en remt daarmee neutrofiel geïnduceerde ontsteking.
MAS825 is een IgA gelijkend bispecifiek monoklonaal antilichaam met een
heterodimeer Fc deel dat tegelijk de belangrijkste inflammasoom effector
cytokines IL-1ß en IL-18 neutraliseert.
Remibrutinib (LOU064) is een selectieve, krachtige, covalente remmer van BTK.

Het hoofddoel van het onderzoek is om te ontdekken of de geselecteerde
systemische medicaties een voldoende effectiviteit laten zien in vergelijking
met placebo met betrekking tot HiSCR na 16 weken behandeling, om verder
onderzoek te rechtvaardigen.
Het secundaire doel is om te kijken naar de veiligheid en verdraagbaarheid van
de geselecteerde systemische medicaties in vergelijking met placebo.

Dit is een niet confirmatieve, gerandomiseerde, proefpersoon- en
onderzoeker-geblindeerde, placebo-gecontroleerde, multi-center en parallelle
groep studie om de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van
verschillende actieve onderzoeksgeneesmiddelen, iscalimab, LYS006, MAS825 en
remibrutinib, te beoordelen bij proefpersonen met matige tot ernstige
hidradenitis suppurativa. De maximale duur van de deelname van elke
proefpersoon mag niet meer dan 33 weken bedragen in een enkel cohort (25 weken
voor remibrutinib) en zal bestaan uit een screeningperiode van 35 dagen, een
behandelingsperiode van 16 weken en zal worden afgesloten met een
veiligheidsfollow-up van 12 weken (4 weken safety follow-up voor remibrutinib).
De proefpersonen zullen worden ingedeeld in een van de cohorten (op basis van
de toelatingscriteria voor elke cohort). Binnen ieder cohort zullen de
proefpersonen 2:1 (Cohort A en B) of 3:1 (Cohort C), of 3:3:1 (Cohort D)
gerandomiseerd worden naar ofwel de onderzoeksbehandeling ofwel een
overeenkomstige placebo. De studie zal worden opgezet als een platformstudie,
zodat cohorten vroegtijdig kunnen worden stopgezet en nieuwe cohorten kunnen
worden opgenomen.

Cohort A: Iscalimab (CFZ533) 600 mg in een 150 mg/ml oplossing voor s.c. injectie (2 injecties met ieder 2 ml). Placebo-oplossing voor s.c. injecties (2 injecties met ieder 2 ml). Cohort B: LYS006 tabletten (5mg/tablet) waarbij tweemaal daags 4 tabletten ingenomen oraal ingenomen moeten worden. Placebo tabletten waarbij er tweemaal daags 4 tabletten ingenomen oraal ingenomen moeten worden. Cohort C: MAS825, 300 mg, s.c. injecties of placebo als volgt: Om de week vanaf Dag 1 (week 1) tot Dag 29 (Week 5) en vervolgens maandelijks t/m Dag 85 (Week 13). Cohort D: LOU064 (remibrutinib), 100 mg b.i.d. p.o. of 25 mg b.i.d. p.o. of placebo vanaf dag 1 (week 1) tot en met dag 113 (week 17).

Deelnemers hebben kans op mogelijke bijwerkingen

De volgende bijwerkingen zijn mogelijk voor CFZ553 (iscalimab):
• Iscalimab kan de afweer van het lichaam tegen infecties verminderen. Daardoor
kunt u vatbaarder zijn voor infecties, die ernstig kunnen zijn.
• Patiënten met actieve infecties of sluimerende infecties met gevaar voor
reactivering kunnen een verhoogd risico lopen en kunnen daarom niet deelnemen
aan deze studie. Voor en tijdens dit onderzoek zal uw onderzoeksarts u
controleren op tekenen en symptomen van infectie zoals koorts, rillingen,
hoesten, verlies van eetlust, diarree of keelpijn. Laat hem of haar weten als u
dergelijke tekenen of symptomen ervaart. Om het risico op infectie tot een
minimum te beperken, wordt uw bloed bij de screening gecontroleerd op tekenen
van bepaalde infecties. Als uit de laboratoriumresultaten blijkt dat u bepaalde
infecties heeft en/of als uw onderzoeksarts bij de screening bepaalde tekenen
van infectie constateert, kunt u niet deelnemen aan het onderzoek. Als er
tijdens het onderzoek tekenen van infectie worden waargenomen, kan de
onderzoeksarts overwegen om de onderzoeksbehandeling te staken.
• Patiënten die sterke immunosuppressieve geneesmiddelen gebruiken, kunnen ook
beter niet deelnemen aan het onderzoek. Het risico op infectie kan toenemen
wanneer deze geneesmiddelen samen met iscalimab worden ingenomen, omdat deze
combinatie de onderdrukking van het immuunsysteem versterkt. Bij lever- en
niertransplantatiepatiënten die iscalimab in combinatie met andere sterke
immunosuppressieve medicijnen krijgen, is een verhoogd risico op infecties
waargenomen en zijn er fatale infecties van het cytomegalovirus (CMV)
opgetreden. Bij patiënten die iscalimab krijgen zonder extra sterke
immunosuppressieve medicijnen (zoals in dit onderzoek) is geen verhoogd risico
op infecties waargenomen.
• Het risico bestaat dat er tijdens het gebruik van iscalimab infecties
ontstaan die kunnen leiden tot ontsteking en schade aan de nieren.
• Rond de prikplaats(en) van de onderhuidse injectie(s) kunnen klachten
ontstaan, zoals, pijn, roodheid en een beetje bloed. Er kunnen ook
verschijnselen ergens anders in het lichaam ontstaan, zoals misselijkheid,
braken, rillingen, koorts, spierpijn of uitslag.
• Iscalimab kan de werkzaamheid van vaccinaties (inentingen) verminderen.
Levende of levende verzwakte vaccinaties (inentingen) zijn verboden vanaf 2
maanden voor de eerste toediening tot 14 weken na de laatste toediening van de
onderzoeksmedicatie. Andere geplande vaccinaties kunt u het beste laten doen
voordat u begint met het onderzoek.
• Tijdens het gebruik van iscalimab bestaat er een verhoogd risico op
bloedstolling (trombose).
• Het afweersysteem van het lichaam kan antilichamen tegen iscalimab gaan
ontwikkelen. Deze antilichamen kunnen ervoor zorgen dat iscalimab minder
werkzaam is en kunnen leiden tot een allergische reactie.
• Bij het gebruik van iscalimab kunnen pijnlijke en gezwollen lymfeklieren
voorkomen.
• Het is niet bekend of iscalimab schade aan het ongeboren kind kan toebrengen.

De volgende bijwerkingen zijn mogelijk voor LYS006:
• Er kunnen tijdens het gebruik van LYS006 kristallen in de urine ontstaan, wat
kan leiden tot blokkering van de nieren of de blaas. Om dit risico te
verminderen is het belangrijk om LYS006 (of placebo) in te nemen met een glas
water tijdens of kort na een maaltijd. Zie ook hoofdstuk 5.
• Tijdens eerdere onderzoeken werd een tijdelijke toename waargenomen van
eiwitten uit de alvleesklier. De alvleesklier speelt een rol bij de
spijsvertering. Dit leidde niet tot klachten. Het belang van deze bevinding is
niet duidelijk.
• Het is niet bekend of LYS006 schade aan het ongeboren kind kan toebrengen.
• Er is op dit moment geen duidelijk bewijs dat LYS006 de werking van
vaccinaties beïnvloed. Hoewel hier geen onderzoeken naar zijn gedaan, is de
verwachting dat de impact van LYS006 op de vaccinrespons laag zal zijn.

Mogelijke bijwerkingen van MAS825
• MAS825 kan de afweer van het lichaam tegen infecties verminderen. Daardoor
kunt u vatbaarder zijn voor infecties, die ernstig kunnen zijn.
Patiënten met actieve of sluimerende infecties met gevaar voor reactivering
kunnen een verhoogd risico lopen en kunnen daarom niet deelnemen aan deze
studie. Voor en tijdens dit onderzoek zal uw onderzoeksarts u controleren op
tekenen en symptomen van infectie zoals koorts, rillingen, hoesten, verlies van
eetlust, diarree of keelpijn. Laat hem of haar weten als u dergelijke tekenen
of symptomen ervaart. Om het risico op infectie tot een minimum te beperken,
wordt uw bloed bij de screening gecontroleerd op tekenen van bepaalde
infecties. Als uit de laboratoriumresultaten blijkt dat u bepaalde infecties
heeft en/of als uw onderzoeksarts bij de screening bepaalde tekenen van
infectie constateert, kunt u niet deelnemen aan het onderzoek. Als er tijdens
het onderzoek tekenen van infectie worden waargenomen, kan de onderzoeksarts
overwegen om de onderzoeksbehandeling te staken.
• Rond de prikplaats(en) van de onderhuidse injectie(s) kunnen klachten
ontstaan zoals, pijn, roodheid en een beetje bloed. Er kunnen ook
verschijnselen ergens anders in het lichaam ontstaan, zoals misselijkheid,
braken, rillingen, koorts, spierpijn of uitslag.
• Een effect van MAS825 op de werkzaamheid van vaccinaties is niet
waarschijnlijk. Echter omdat dit niet is onderzocht dient u, waar mogelijk,
alle vooraf geplande vaccinaties te voltooien voordat u met de behandeling met
MAS825 begint.
• Bepaalde vaccins (de zogenaamde *levende* of *verzwakte* vaccins) kunnen
tijdens het gebruik van MAS825 leiden tot een risico op infectie. Daarom dienen
levende en verzwakte vaccins te worden vermeden in de 2 maanden vóór de eerste
injectie en tot 14 weken nà de laatste injectie van uw onderzoeksbehandeling.
Raadpleeg uw arts vóórdat u een vaccinatie ontvangt tijdens deelname aan dit
onderzoek.
• Veranderingen in lipiden/cholesterol- en bloedsuikerwaarden vormen een
theoretisch risico, maar er zijn geen klinisch relevante symptomen
gerapporteerd bij gezonde vrijwilligers.
• Het afweersysteem van het lichaam kan antilichamen tegen MAS825 gaan
ontwikkelen. Deze antilichamen kunnen ervoor zorgen dat MAS825 minder of niet
meer werkzaam is en kunnen leiden tot een allergische reactie
• Het is mogelijk dat uw lichaam antilichamen aanmaakt tegen MAS825, welke de
effectiviteit van MAS825 kan verminderen, of kan leiden tot allergische
reacties.
• Het is niet bekend of MAS825 schade aan het ongeboren kind kan toebrengen.

Mogelijke bijwerkingen van remibrutinib
• Remibrutinib kan de afweer van het lichaam tegen infecties verminderen.
Daardoor kunt u vatbaarder zijn voor infecties, die ernstig kunnen zijn. Dit is
eerder gezien bij andere middelen die op een vergelijkbare manier werken als
remibrutinib. Tot dusver zijn de meeste infecties die zijn gezien bij gebruik
van remibrutinib in een klinische studie mild tot matig in ernst en komen niet
vaker voor dan bij patiënten die placebo gebruiken.
• Remibrutinib heeft naar verwachting effect op vaccinaties. Mogelijk zijn
vaccinaties minder effectief wanneer deze worden toegediend tijdens een
behandeling met remibrutinib. U dient daarom alle geplande vaccinaties minstens
2 weken voor de start met remibrutinib te hebben ontvangen.
• Bepaalde vaccins (de zogenaamde *levende* of *verzwakte* vaccins) kunnen
tijdens het gebruik van remibrutinib leiden tot een risico op infectie. Daarom
dienen levende en verzwakte vaccins te worden vermeden in de 2 maanden vóór de
eerste inname en tot 4 weken nà de laatste inname van uw onderzoeksbehandeling.
Raadpleeg uw onderzoeksarts vóórdat u een vaccinatie ontvangt tijdens deelname
aan dit onderzoek.
• Op basis van wat bekend is van vergelijkbare behandelingen bestaat er een
risico op bloedingen bij het gebruik van remibrutinib. In eerdere studies met
remibrutinib zijn enkel milde tot matige bloedingen gerapporteerd. Indien u een
verhoogd risico heeft op bloedingen door een aandoening of gebruik van bepaalde
medicatie mag u mogelijk niet deelnemen. Medicatie die het risico op bloedingen
verhoogd (bijv. hogere doses aspirine) dient te worden vermeden. Meldt u alle
medicatie die u gebruikt, ook als het een enkele keer is, en iedere
ongebruikelijke bloeding die u ervaart aan uw onderzoeksarts. Licht
uw onderzoeksarts ook in over eventuele geplande operaties aangezien dit van
belang kan zijn voor de behandeling. • Remibrutinib kan een afname van bepaalde
bloedcellen veroorzaken zoals neutrofielen (een type witte bloedcel),
bloedplaatjes of rode bloedcellen. Proefpersonen met een te laag aantal
bloedcellen mogen daarom niet deelnemen aan dit onderzoek. De bloedafnames
gedurende de studie zijn deels bedoeld om het aantal bloedcellen in de gaten te
houden.
• Bij sommige mensen kan remibrutinib leiden tot hartritme afwijkingen. Er
worden daarom regelmatig hartfilmpjes gemaakt tijdens de studie.
• Remibrutinib wordt in de lever afgebroken door specifieke eiwitten (genaamd
CYP3A). Er kan mogelijk een wisselwerking op treden met andere medicatie die
ook door deze eiwitten worden afgebroken, wat kan leiden tot bijwerkingen. Het
is daarom belangrijk dat u aan uw onderzoeksarts doorgeeft welke overige
medicatie u tijdens de studie gebruikt.
• Uit onderzoek met dieren is gebleken dat remibrutinib tijdens zwangerschap
mogelijk kan leiden tot problemen bij een ongeboren kind. Het is niet duidelijk
of dit ook voor mensen geldt. Vruchtbare vrouwen mogen daarom alleen deelnemen
wanneer zij een effectieve vorm van anticonceptie hanteren. De onderzoeksarts
kan u meer toelichting geven.

Verdere informatie over de geneesmiddelen
• Bij de toediening van elk geneesmiddelen kan een allergische reactie
optreden. Mogelijke verschijnselen van een allergische reactie zijn uitslag,
jeuk, zwelling in gezicht en keel, moeite met ademhalen, lage bloeddruk, snelle
pols en plotseling transpireren of koud zweet. Als u snel na de toediening van
de onderzoeksmedicatie last krijgt van deze verschijnselen en als ze hevig
zijn, kan dit wijzen op een zeldzamen, maar levensgevaarlijke allergische
reactie, die direct behandeld moet worden.
• Iscalimab, LYS006, MAS825 en LOU064 zijn geneesmiddelen in de onderzoeksfase.
Daarom zijn nog niet alle bijwerkingen van de middelen bekend en kunnen er
bijwerkingen optreden die nu nog niet bekend zijn.

De volgende onderzoekstesten kunnen de genoemde risico*s met zich meebrengen:
• Bloedafnames: bloedprikken kan pijn doen of een bloeduitstorting geven. Soms
valt iemand flauw. Zelden ontstaat een bloedpropje of een infectie op de
prikplaats.
• Plakstrips (alleen voor deelnemers aan groep 2, LYS006 of placebo): deze
plakstrips veroorzaken zelden wat ongemak. Hoogst zelden ontstaat er lichte
huid schade aan de aangedane huid.
• ECG: Er kan enig ongemak ervaren worden bij het maken van een ECG door de
elektrodes die op de huid geplakt worden op uw borst, polsen en enkels.
• Optionele (niet verplichte) test:
o Biopt: Nadelen zijn mogelijk wat pijn en een klein beetje bloed. Bij een
goede wondverzorging komt een infectie van het wondje nauwelijks voor. Er
blijft een rond en meestal onopvallend litteken bestaan.