Tweeling Longitudinale studie van foetale discordantie

Levenslange gezondheid wordt deels nog voor de geboorte bepaald. Een ongunstige
intra-uteriene omgeving kan persistente epigenetische veranderingen veroorzaken
waarvan wordt gedacht dat ze op de lange termijn gezondheidseffecten
veroorzaken. Er is een dringende behoefte aan humane studies die de
epigenetische veranderingen kunnen identificeren die ten grondslag liggen aan
de invloed van intra-uteriene tegenspoed op ziekte, in het bijzonder hart- en
vaatziekten (CVD) en neurologische ontwikkelingsstoornissen (NDI). Deze studie
zal zich richten op identieke tweelingparen die een enkele placenta deelden,
monochoriale (MC) tweelingen. Elk jaar worden meer dan 600 MC-tweelingen
geboren in Nederland en zij hebben een hoog risico om te maken te krijgen met
ongunstige intra-uteriene omstandigheden. In eenderde van de paren heeft een
foetus aanzienlijk minder toegang tot voedingsstoffen en hulpbronnen tijdens de
zwangerschap dan de co-twin, omstandigheden waarvan bekend is dat ze verband
houden met verhoogd cardiovasculair risico en verminderde neurologische
ontwikkeling op volwassen leeftijd. Dus hoewel zij genetische identiek zijn,
bestaan er grote verschillen in intra-uteriene blootstelling binnen
tweelingparen. Dit levert een uniek natuurlijk experiment op dat het mogelijk
maakt onderliggende epigenetische mechanismen te ontrafelen. In plaats van
veelal gebruikte bloedmonsters, zal deze studie veranderingen in de
epigenetische regulatie in mesenchymale stromale cellen (MSC's) onderzoeken,
die een betere maat zijn voor de weefsels betrokken bij CVD en NDI. Het is
bekend dat deze multipotente cellen metabole veranderingen vertonen bij
pasgeborenen die zijn blootgesteld aan een ongunstige intra-uteriene omgeving
en kunnen worden gedifferentieerd naar andere celtypen. De hypothese is dat MC
tweelingen die discordant zijn voor hun prenatale omgeving, een verschillend
epigenetische profiel vertonen in MSC's. Dit profiel draagt bij aan de
cellulaire metabole veranderingen en is geassocieerd met toekomstige
cardiovasculaire en neurologische uitkomsten in de kinderjaren en daarna. Onze
studie voorziet niet alleen in een klinische behoefte om de hoog-risicogroep
van MC-tweelingen betere zorg te kunnen bieden, maar zal ook inzicht geven in
potentiële preventiestrategieën gericht op de vroege levensfase in de algemene
bevolking.

Het hoofddoel is om de biologische processen te identificeren die het
langetermijnrisico op HVZ en NDI beïnvloeden als ze epigenetisch verstoord
raken tijdens de foetale ontwikkeling door (1) een longitudinaal cohort
MC-tweelingen te initiëren, (2) epigenetische veranderingen te definiëren die
worden veroorzaakt door een ongunstige intra-uteriene omgeving door het
vergelijken van genoom-brede DNA-methylatie van MC-tweelingen in MSC's en (3)
het evalueren van de rol van deze epigenetische veranderingen in het mediëren
van de effecten van intra-uteriene factoren op cardiovasculaire en
neurologische risicofactoren bij de geboorte en op de leeftijd van 2, 5 en 8
jaar.

Een longitudinale, observationele studie.

MC-tweelingen lopen een hoog risico op ongunstige prenatale aandoeningen. De
focus van eerder onderzoek ligt op de acute complicaties tijdens de
zwangerschap. In deze nieuwe studie zullen we ons concentreren op de postnatale
periode als een eerste en essentiële stap om de langetermijngevolgen van
gecompliceerde MC-zwangerschappen op gezondheid te begrijpen. Het LUMC is het
nationale verwijscentrum voor het management, de behandeling en de follow-up
van gecompliceerde MC tweelingzwangerschappen en heeft daarom ruime ervaring in
het uitvoeren van (klinische) handelingen bij MC-tweelingen en hun ouders met
minimale belasting en risico. De meeste handelingen maken deel uit van
standaard klinische zorg voor specifieke subgroepen van MC-tweelingen en kennen
geen risico. In deze studie zullen we deze handelingen toepassen op de hele
populatie van MC-tweelingen geboren in het LUMC.
Antenataal, is een mogelijk last voor de zwangere moeder de verlengde
onderzoekstijd tijdens de routine-echografie (~ 10 minuten) nodig voor de extra
hartmetingen. Bij de geboorte is placenta, navelstreng en navelstrengbloed
eenvoudig te verzamelen zonder risico voor de moeder of pasgeborenen.
Postnataal (tussen dag 0-3) zijn craniale en cardiale echografie en, op 2, 5 en
8 jaar, een neurologische evaluatie al standaardbehandeling voor alle
MC-tweelingen met Twin-Twin Transfusion Syndrome (TTS), Twin
Anemia-Polycythemia Sequence ( TAPS), vroeggeboorte (zwangerschapsduur bij
geboorte <30 weken of geboortegewicht <1000 gram), ernstige groeirestrictie
(geboortegewicht tweelingen beoordeeld als onderdeel van de standaardzorg op onze polikliniek.
Na informed consent van beide ouders, zal een groep van tweelingen zonder deze
enrstige complicaties (N ~ 35) worden beoordeeld (van prenatale tot geboorte
tot follow-up op 2, 5 en 8 jaar), specifiek voor het doel van deze studie. Deze
beoordelingen houden geen enkel risico in en de belasting is minimaal.
Neurodevelopmentalal assessment op 2, 5 en 8 jaar wordt over het algemeen als
prettig ervaren voor kinderen. Postnataal en bij de follow-up worden een
wanguitstrijkje met een wattenstaafje en een paar hoofdhuidharen afgenomen, wat
zonder risico is. Naast routine craniale echografie in de eerste postnatale
week, zullen de tweelingen beeldvorming van de hersenen krijgen, bestaande uit
een craniale echografie en MRI-onderzoek rond de á terme leeftijd. Craniële
echografie is een veilige en niet-belastende procedure aan het bed. MRI wordt
ook beschouwd als een laag-risico en minimaal invasieve procedure (CCMO) en wij
zullen het standaard protocol voor neonatale MRI-onderzoeken in het LUMC
volgen. Voor de extreem prematuur geborenen (<28 weken), pasgeborenen met TAPS,
TTTS en pasgeborenen met hersenletsel dat al is gedetecteerd op routine
craniale echografie, maakt de MRI-scan rond de á terme leeftijd deel uit van de
standaard klinische zorg en deze pasgeborenen zullen een licht oraal sedativum
(chloraalhydraat) krijgen volgens onze huidige NICU-richtlijn om een optimale
diagnostische scankwaliteit te bereiken. We zullen alle andere zuigelingen,
waar een MRI-scan geen deel uitmaakt van de standaard klinische zorg, scannen
tijdens de natuurlijke slaap met behulp van de "voed en wikkel" methode.