Neoadjuvant FOLFOXIRI en chemoradiotherapie voor hoog-risico ("complex") lokaal voortgeschreden endeldarmkanker.

Ondanks ontwikkelingen in de multidisciplinaire behandeling van patiënten met
lokaal voortgeschreden endeldarmkanker (LARC), zoals de introductie van totale
mesorectale excisie (TME) door Heald et al. en de verschuiving van adjuvante
naar neoadjuvante (chemo)radiotherapie ((C)RT), blijven de lokaal recidief en
afstandsmetastasen percentages tussen respectievelijk 5-10% en 25-40%. Diverse
studies hebben tumorkarakteristieken vastgesteld met een bijzonder slechte
prognose; er werd aangetoond dat het optreden van mesorectale
fascia-betrokkenheid (MRF +), graad 4 extramurale veneuze invasie (EMVI), tumor
deposities (TD) en vergrote laterale lymfeklieren (LLN) leiden tot toegenomen
aantallen lokaal recidieven en afstandsmetastasen en een verminderde overleving
in vergelijking met LARC zonder deze prognostische factoren. We noemen dit type
LARC, hoog-risico LARC (hr-LARC). Het bereiken van een resectie met vrije
snijvlakken (R0) is een belangrijke prognostische factor voor zowel lokaal
recidieven (LR), afstandsmetastasen (DM) als overleving. Met als doel het
risico op lokaal recidieven en metastasen op afstand te verminderen en om de
algehele overleving van patiënten met LARC te verbeteren, werd
inductiechemotherapie (ICT) een groeiend interessegebied. De toevoeging van ICT
heeft de potentie om meer lokale tumor respons te induceren, mogelijk leidend
tot de resectie van voorheen irresectabele tumoren, meer R0-resecties en minder
uitgebreide operaties. In het geval van een volledige klinische respons kan de
operatie zelfs achterwege blijven. Daarnaast heeft ICT ook de potentie om
micrometastasen te behandelen. Samengevat kan verhoogde lokale respons en het
verminderen van de verspreiding van tumorcellen op afstand de LR- en
DM-percentages verminderen en de overleving en kwaliteit van leven verbeteren.
In de afgelopen jaren is het gebruik van ICT onderzocht wat veelbelovende
resultaten heeft opgeleverd, echter is er weinig bekend over de toevoeging van
ICT bij patiënten met een hoog risico LARC. Aangezien deze patiënten een
bijzonder slechte prognose hebben, zowel met betrekking tot locoregionaal
ziekte als ziekte op afstand, wordt verwacht dat een intensievere neoadjuvante
behandeling met FOLFOXIRI de resultaten op korte en lange termijn zal
verbeteren.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-509758-74-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

De opzet van deze studie is om de effectiviteit van de toevoeging van
neoadjuvante inductie FOLFOXIRI therapie aan chemoradiotherapie bij patiënten
met hoog risico lokaal voortgeschreden rectumcarcinoom op korte- en lange
termijn uitkomsten te beoordelen. Het doel is om te evalueren of de toevoeging
van neoadjuvante systemische therapie met FOLFOXIRI aan chemoradiotherapie de
tumorrespons op neoadjuvante therapie verhoogt. We verwachten dat een verhoogde
respons zal resulteren in verbeterde oncologische uitkomsten.

Dit is een multicenter, enkelarmige, open-label fase II-studie waarin alle
geïncludeerde patiënten inductietherapie met FOLFOXIRI zullen krijgen, gevolgd
door neoadjuvante chemoradiotherapie en chirurgie.

Alle deelnemers worden besproken en gescreend tijdens een van de multidisciplinaire teambijeenkomsten (MDT's). Bij inclusie krijgen patiënten ICT, bestaande uit 4 cycli FOLFOXIRI, gevolgd door restadiering met een MRI bekken en thoracoabdominale (PET) CT-scan. In het geval van een responsieve of stabiele ziekte, of een progressieve, maar nog steeds lokaal behandelbare ziekte, wordt een 5e en 6e cyclus FOLFOXIRI toegediend en gevolgd door CRT volgens de standaardzorg. Binnen 6-8 weken wordt herstel met een MRI bekken en thoracoabdominale (PET) CT-scan uitgevoerd. In het geval van een klinische complete respons (cCR) op MRI, kunnen patiënten worden opgenomen in een watch-and-wait strategie met nauwgezette klinische en radiologische monitoring. Als blijkt dat de tumor reseceerbaar is, wordt de operatie binnen 10-14 weken na de voltooiing van CRT uitgevoerd. In het geval dat progressie van ziekte gedurende het neoadjuvante traject curatieve behandeling onmogelijk maakt, zal palliatieve behandeling volgens de standaardzorg worden geboden.

Het potentiële voordeel van het toevoegen van systemische inductietherapie aan
de neoadjuvante behandeling van patiënten met hr-LARC moet worden afgewogen
tegen de belasting en risico's van systemische therapie. De risico's van deze
studie bestaan **voornamelijk uit toxiciteit en morbiditeit gerelateerd aan de
behandeling. Er is uitgebreide ervaring met de experimentele chemotherapica bij
patienten met colorectaal carcinoom en de veiligheid van toediening is reeds
aangetoond. De toxiciteit die door deze middelen wordt veroorzaakt bij
neoadjuvante toediening zal in deze studie worden onderzocht en zal ook deel
uitmaken van de tussentijdse analyse ter waarborging van de veiligheid. De
voorlopige resultaten van de PRODIGE-23 studie tonen aan dat de toevoeging van
FOLFOXIRI bij de behandeling van patiënten met endeldarmkanker haalbaar en
veilig is. De andere mogelijke risico's / lasten zijn extra polikliniek
bezoeken tijdens de toediening van systemische inductiebehandeling, de afname
van 20 ml extra bloed tijdens standaard geplande bloedafnamemomenten voor
translationeel onderzoek (indien hier apart toestemming voor is gegeven) en
kwaliteit van leven vragenlijsten. Daarentegen kan de toevoeging van ICT
voordelen opleveren voor de patiënt. Het induceren van tumorrespons leidt
mogelijk tot meer R0-resecties, minder uitgebreide chirurgie en in het geval
van een klinisch complete respons kan chirurgie zelfs achterwege blijven.
Daarom kan dit het aantal recidieven op lokaal en op afstand verminderen, de
overleving verhogen en de kwaliteit van leven verbeteren. De onderzoekers zijn
van mening dat het potentiële voordeel van de studiebehandeling opweegt tegen
de lasten en risico's van deelname aan deze studie.