Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-509397-39-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Deel A: Veiligheid:• Karakteriseren van de veiligheid en verdraagbaarheid van maximaal vier dosisniveaus van rilzabrutinib bij…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Plaatjesaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire resultaatsmetingen Deel A:
- Veiligheidseindpunten:
De veiligheid wordt beoordeeld op grond van de incidentie, ernst en de
onderlinge verhouding van TEAE's, waaronder klinisch significante veranderingen
in lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests en vitale functies.
De behandeling optredende bijwerkingen in de follow-up-periode na de
behandeling worden tevens beoordeeld en onderzocht op een mogelijk verband met
de voorafgaande rilzabrutinib-behandeling. Bijwerkingen (AE's) wordt
gecategoriseerd als behandeling die optreedt nadat de eerste dosis
rilzabrutinib is ontvangen.
- Primair werkzaamheidseindpunt:
Percentage patiënten dat in staat zijn om het aantal bloedplaatjes >= 50.000/µl
te bereiken op ten minste 8 van de laatste 12 weken van de behandelingsperiode
van 24 weken zonder het gebruik van noodmedicatie .
Primaire resultaatsmetingen Deel B:
- Veiligheidseindpunten:
De veiligheid wordt beoordeeld op grond van de incidentie, ernst en de
onderlinge verhouding van TEAE's, waaronder klinisch significante veranderingen
in lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests en vitale functies. Bloeding
TEAE's worden getabelleerd en een percentage patiënten met een bloeding van
graad 2 of hoger zal worden gegeven.
- Primair werkzaamheidseindpunt:
Het aandeel proefpersonen dat in staat is om trombocytentellingen >= 50.000/µL
te bereiken op minstens 8 van de laatste 12 weken van de behandelingsperiode
van 24 weken, zonder gebruik te maken van reddingsmedicatie na 10 weken actieve
behandeling.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire werkzaamheidseindpunten
Bovendien zal de veiligheid worden beoordeeld aan de hand van de volgende
eindpunten:
• Percentage patiënten dat noodmedicatie krijgt op elk doseringsniveau en in
het algemeen
• Percentage patiënten met een bloeding van graad 2 of hoger op elk
doseringsniveau
en in het algemeen
• Bloedingsschaal (ITP-BAT) aan het einde van de behandelperiode voor elk
doseringsniveau
Werkzaamheidseindpunten
Deel A:
• Percentage weken met aantal bloedplaatjes >= 50.000/µL volgens dosisniveau en
in totaal
• Percentage patiënten met 4 van de laatste 8 bloedplaatjestellingen >=
50.000/µl in totaal
dosis niveaus
• Verandering van baseline naar het gemiddelde van het aantal bloedplaatjes na
dag 1 per dosisniveau en
algemeen voor patiënten die >4 weken onderzoeksgeneesmiddel op dat bepaalde
dosisniveau hadden
• Aantal weken met trombocytentellingen >= 50.000/µL over alle dosisniveaus
• Aantal weken met aantal bloedplaatjes >= 30.000/µl over alle dosisniveaus
• Tijd tot het eerste aantal bloedplaatjes >= 50.000/µL over alle dosisniveaus
Deel B:
• Aantal weken met trombocytengetal >=50.000/µL OF >=30.000/µL en verdubbeling
van de
baseline bij afwezigheid van rescue-therapie (het aantal bloedplaatjes wordt
gedurende 4 weken gecensureerd
na het gebruik van noodmedicatie, indien gegeven)
• Percentage van alle behandelde patiënten die in staat zijn om twee of meer
opeenvolgende trombocytentellingen te bereiken,
gescheiden door ten minste 5 dagen, van >=50.000/µL EN een toename van het
aantal bloedplaatjes
van >= 20.000/µl vanaf baseline zonder gebruik van noodmedicatie in de 4 weken
voorafgaand aan de
laatste verhoogde aantal bloedplaatjes
• Aantal weken met trombocytentellingen >= 30.000/µL en verdubbeling vanaf
baseline over de
Behandelingsperiode van 24 weken (het aantal bloedplaatjes wordt gedurende 4
weken na het gebruik van
reddingsmedicatie, indien gegeven)
• Percentage patiënten dat noodmedicatie krijgt
• Verandering van baseline in ITP Bleeding Assessment Tool (ITP-BAT)
Achtergrond van het onderzoek
Rilzabrutinib is een BTK-remmer met hoge affiniteit. Met betrekking tot de
behandeling van ITP leidt behandeling met rilzabrutinib tot remming van de
activering van humane B-cellen en blokkering van door antilichamen (IgG, IgE)
gemedieerde activering van immuuncellen via Fc-receptorsignalering.
In niet-klinische onderzoeken gaf rilzabrutinib een significante
dosisafhankelijke vermindering van bloedplaatjesverlies te zien in een
muismodel van immune trombocytopenie. Rilzabrutinib gaf ook snelle en
significante anti-inflammatoire effecten te zien in een rattenmodel van door
collageen geïnduceerde artritis, een rattenmodel van door antilichamen
gemedieerde arthusreactie en spontane pemfigus bij de hond.
Het voorgestelde onderzoek is een dosisbepalingsonderzoek met een intra
patiëntopzet om een reeks potentiële biologisch actieve doses voor elke patiënt
te verkennen, beginnend met een verwachte "geen-effect-dosis". Deze opzet maakt
het mogelijk om een volledige reeks potentiële actieve doses te evalueren bij
alle patiënten in het onderzoek en houd rekening met de biologische variatie in
de respons bij elke patiënt. Vergeleken met een parallel dosisresponsonderzoek
zullen er bij deze opzet minder patiënten worden blootgesteld aan onwerkzame
dosisniveaus en is deze opzet passend voor de geplande populatie. Het
dosisbepalingsgedeelte van het onderzoek (deel A) is voltooid en alle pas
toegelaten patiënten beginnen met de actieve behandeling op de aanbevolen dosis
van 400 mg rilzabrutinib tweemaal daags (B.I.D.).
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-509397-39-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Deel A:
Veiligheid:
• Karakteriseren van de veiligheid en verdraagbaarheid van maximaal vier
dosisniveaus van rilzabrutinib bij patiënten met ITP
Werkzaamheid:
• Verkennen van de klinische activiteit van maximaal vier dosisniveaus van
rilzabrutinib bij gerecidiveerde/refractaire patiënten met ITP
• Identificeren van een potentieel dosisregime voor gebruik in toekomstige
onderzoeken naar rilzabrutinib bij patiënten met ITP
Farmacokinetiek:
• Karakteriseren van de farmacokinetiek van rilzabrutinib bij patiënten met ITP
Verkennend:
• Verkennen van het effect van rilzabrutinib op de concentraties van
bloedplaatjes-autoantilichamen
• Verkennen van het effect van rilzabrutinib op de hemolyse
• Verkennen van het effect van rilzabrutinib op trombopoëtine (TPO)
concentraties
• Verkennen van het effect van rilzabrutinib op de kwaliteit van leven (QOL)
met behulp van de Euro-QOL 5-Dimension Visual Analog Scale (EQ-5D VAS)
• Karakteriseren van de plasmametabolieten van rilzabrutinib
Deel B
Veiligheid:
• Karakteriseren van de veiligheid en verdraagbaarheid van de geselecteerde
dosis van 400 mg B.I.D. rilzabrutinib bij patiënten met ITP
Werkzaamheid:
• Verder verkennen van de klinische activiteit en de responsduur van de
geselecteerde dosis van rilzabrutinib 400 mg B.I.D. bij patiënten met ITP die
zijn gerecidiveerd of een onvoldoende respons op eerdere behandelingen hebben
• Evalueren van de voorspellende waarde van de respons van bloedplaatjes op
rilzabrutinib-behandeling in de eerste 8 weken van de actieve behandeling voor
het bereiken van het primaire eindpunt
Farmacokinetiek:
• Karakteriseren van de farmacokinetiek van rilzabrutinib bij patiënten met ITP
Verkennend:
• Verkennen van het effect van rilzabrutinib op de hemolyse
• Verkennen van het effect van rilzabrutinib op trombopoëtine (TPO)
concentraties
• Verkennen van het effect van rilzabrutinib op de concentratie IgG, IgG1,
IgG4, IgM, IgE
• Verkennen van het effect van rilzabrutinib op de kwaliteit van leven (QOL)
met behulp van de the EQ-5D VAS en de Immune Thrombocytopenic Purpura Patient
Assessment Questionnaire (ITP-PAQ)
Onderzoeksopzet
Dit is een adaptief, open-label, dosisbepalingsonderzoek naar rilzabrutinib bij
patiënten met ITP die refractair of gerecidiveerd zijn zonder beschikbare en
goedgekeurde therapeutische opties, met een bloedplaatjestelling <30.000/µL bij
twee tellingen met een interval van minimaal 7 dagen in de 15 dagen vóór het
begin van de behandeling.
De actieve behandelingsperiode bedraagt 24 weken en de follow-upperiode na de
behandeling bedraagt 4 weken.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Deel A: PRN1008 100 mg, 300 mg en 400 mg tabletten. Tabletten moeten met een glas (~ 8 oz.) water worden ingenomen en kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. Deel B: PRN1008 400 mg tabletten. Tabletten moeten met een glas (~ 8 oz.) water worden ingenomen en kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Inschatting van belasting en risico
Mogelijke risico's/lasten die verband houden met het onderzoeksmiddel:
Mogelijke ongewenste voorvallen (AE's), zoals diarree of "losse ontlasting",
misselijkheid, buikpijn, braken, abdominale ongemakken,
laboratoriumafwijkingen, hoofdpijn, buik-of opgeblazen gevoel, verandering in
het immuunsysteem en allergische reactie Risico's
Mogelijke risico's/lasten die verband houden met bloedafname:
Ongemak, pijn, irritatie, infectie, licht in het hoofd of flauwvallen, een
gevoel van zwakte begeleid door zweten, vertragen van hartslag, en een afname
van de bloeddruk.
Publiek
55 Corporate Drive .
Bridgewater NJ 08807
US
Wetenschappelijk
55 Corporate Drive .
Bridgewater NJ 08807
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Deel A:
1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten, leeftijd 18 tot 80 jaar (alleen
Tsjechië en Noorwegen: 18 tot 65 jaar)
2. Immuungerelateerde ITP (zowel primair als secundair)
3. Refractaire of gerecidiveerde patiënten zonder beschikbare en goedgekeurde
therapeutische opties met een bloedplaatjestelling van <30.00/µL bij twee
gelegenheden met een interval van minimaal 7 dagen in de 15 dagen vóór het
begin van de onderzoeksbehandeling
4. Een voorgeschiedenis van respons (twee of meer bloedplaatjestellingen
>=50.000/ µL met een toename van ten minste 20.000/µL) op ten minste één eerdere
therapielijn (met splenectomie overwogen als een therapielijn)
5. Adequate hematologische, lever- en nierfunctie (absolute neutrofielentelling
>=1,5 x 109/l, hemoglobine [Hgb] >9 g/dl, ASAT/ALAT <=1,5 x ULN, albumine >=3
g/dL, totaal bilirubine <=1,5 x ULN, geschatte glomerulusfiltratiesnelheid
[eGFR] > 60 mL/min (methode van Cockcroft en Gault) (C1D1 vóór toediening kan
worden gecontroleerd tot dag -3 vóór C1D1)
6. Vrouwelijke patiënten die kinderen kunnen krijgen moeten ermee akkoord gaan
om gedurende de actieve behandeling in het onderzoek een zeer doeltreffende
anticonceptiemethode te gebruiken (hormonale anticonceptiemethoden die de
eisprong remmen, spiraaltje, hormoonspiraaltje, tweezijdige afbinding van de
eileiders, een partner die vasectomie heeft ondergaan, of werkelijke
onthouding; wanneer dit in overeenstemming is met de voorkeur en de
gebruikelijke leefstijl van de patiënt). Tenzij ze chirurgisch steriel zijn,
moet bij postmenopauzale vrouwen de menopauze worden bevestigd door middel van
een follikelstimulerend-hormoon (FSH)-test.
7. In staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en akkoord
gaan met het schema van bepalingen
Deel B:
Inclusiecriteria:
1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van 18 tot 80 jaar
2. Patiënten met immuungerelateerde ITP (zowel primair als secundair) als
gedefinieerd door de huidige richtlijnen met een duur van ten minste 3 maanden
3. Patiënten die een respons hadden (bereiken van een bloedplaatjestelling
>=50.000/µL) op IVIg/anti-D of corticosteroïden die niet aanhield en geen
respons hadden bij ten minste één andere ITP-therapie (die geen IVIg of
corticosteroïde was)
4. Patiënten met een bloedplaatjestelling van <30.000/µL bij twee gelegenheden
met een interval van minimaal 7 dagen in de 15 dagen vóór het begin van de
behandeling en geen bloedplaatjestelling hoger dan 35.000/µL op onderzoeksdag 1
5. Patiënten met adequate hematologische, lever- en nierfunctie (absolute
neutrofielentelling >=1,5 x 109/l, hemoglobine [Hgb] >9 g/dL, ASAT/ALAT <=1,5 x
ULN, albumine >=3 g/dL, totaal bilirubine <=1,5 x ULN, eGFR > 50 mL/min (methode
van Cockcroft en Gault) (vóór toediening kan worden gecontroleerd tot dag -3)
6. Vrouwelijke patiënten die kinderen kunnen krijgen moeten ermee akkoord gaan
om gedurende de actieve behandeling in het onderzoek een zeer doeltreffende
anticonceptiemethode te gebruiken (hormonale anticonceptiemethoden die de
eisprong remmen, spiraaltje, hormoonspiraaltje, tweezijdige afbinding van de
eileiders, een partner die vasectomie heeft ondergaan, of werkelijke
onthouding; wanneer dit in overeenstemming is met de voorkeur en de
gebruikelijke leefstijl van de patiënt). Tenzij ze chirurgisch steriel zijn,
moet bij postmenopauzale vrouwen de menopauze worden bevestigd door middel van
een FSH-test.
7. In staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en akkoord
gaan met het schema van bepalingen
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Deel A
1. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
2. Ecg-bevindingen van QTcF >450 msec (mannen) of >470 msec (vrouwen), slecht
onder controle gebrachte atriumfibrillatie (d.w.z. symptomatische patiënten of
een ventrikelfrequentie hoger dan 100/min op het ecg), of andere klinisch
significante afwijkingen
3. Voorgeschiedenis van huidige, actieve maligniteit waarvoor
chemotherapeutische of chirurgische behandeling nodig is of waarschijnlijk
nodig zal zijn tijdens het onderzoek, met uitzondering van
non-melanoomhuidkanker
4. Transfusie met bloed of bloedproducten of plasmaferese binnen 2 weken vóór
dag 1
5. Verandering in de dosis corticosteroïden en/of TPO-agonisten binnen 2 weken
vóór dag 1 (meer dan 10% variatie vergeleken met de dagelijkse doses op dag 1)
6. Gebruik van andere rescuemedicatie dan corticosteroïden of TPO in
exclusiecriterium 5 in de twee weken vóór dag 1
7. Andere immunosuppressiva dan corticosteroïden - deze geneesmiddelen moeten
worden gestaakt gedurende ten minste 14 dagen vóór dag 1
8. Behandeling met rituximab of splenectomie binnen 3 maanden vóór dag 1
9. Aanhoudende behoefte aan het gebruik van protonpompremmers zoals omeprazol
en esomeprazol (het is acceptabel om de patiënt vóór dag 1 over te schakelen op
H2-receptorblokkers)
10. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke tot matige inductoren of remmers
van CYP3A binnen 3 dagen of 5 halfwaardetijden (naargelang welke periode het
langst is) van dag 1
11. Gebruik van CYP3A-gevoelige substraatgeneesmiddelen met een smalle
therapeutische index binnen 3 dagen of 5 halfwaardetijden (naargelang welke
periode het langst is) na toediening van het onderzoeksmiddel, waaronder
alfentanil, astemizol, cisapride, cyclosporine, dihydro-ergotamine, ergotamine,
fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus of terfenadine
12. Gepland of gelijktijdig gebruik van antistollingsmiddelen en
trombocytenaggregatieremmers zoals aspirine, niet-steroïdale anti-inflammatoire
geneesmiddelen (NSAID's), thiënopyridinen (binnen 14 weken na de geplande
toediening tot en met het einde van de follow-up)
13. Heeft een experimenteel middel gekregen binnen 30 dagen vóór het krijgen
van de eerste dosis van de onderzoeksmedicatie, of ten minste 5 keer de
halfwaardetijd van het middel (naargelang welke periode het langst is); de
patiënt mag op het moment van toediening geen experimenteel hulpmiddel
gebruiken.
14. Huidig gebruik van geneesmiddelen of alcoholmisbruik
15. Refractaire misselijkheid en braken, malabsorptie, externe biliaire shunt
of significante darmresectie die adequate resorptie van het onderzoeksmiddel
zou uitsluiten
16. Voorgeschiedenis van transplantatie van een solide orgaan
17. Positieve screening op humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B
(oppervlakteantigen en kernantilichamen die geen verband houden met
vaccinatie), of hepatitis C (anti-HCV-antilichaam bevestigd met HCV-RNA)
18. Voorgeschiedenis van ernstige infecties waarvoor intraveneuze behandeling
nodig is in de laatste 3 maanden vóór dag 1
19. Klinisch significante cognitieve stoornis (>= graad 1) of medische
voorgeschiedenis die wijst op een verhoogd risico op cognitieve stoornis
tijdens het onderzoek
20. Levend vaccin binnen 28 dagen vóór dag 1 of van plan zijn om dit tijdens
het onderzoek te krijgen
21. Geplande operatie in het tijdsbestek van de toedieningsperiode
22. Een andere klinisch significante ziekte, aandoening of medische
voorgeschiedenis die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de
patiënt, onderzoeksevaluaties en/of onderzoeksprocedures zou verstoren
Deel B:
1. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
2. ECG-bevindingen van QTcF >450 msec (mannen) of >470 msec (vrouwen), slecht
onder controle gebrachte atriumfibrillatie (d.w.z. symptomatische patiënten of
een ventrikelfrequentie hoger dan 100/min op het ecg), of andere klinisch
significante afwijkingen
3. Voorgeschiedenis (binnen 5 jaar na SD1) van huidige, actieve maligniteit
waarvoor chemotherapeutische of chirurgische behandeling nodig is of
waarschijnlijk nodig zal zijn tijdens het onderzoek, met uitzondering van non
melanoomhuidkanker
4. Transfusie met bloed of bloedproducten, IVIg of plasmaferese binnen 2 weken
vóór SD1
5. Verandering in de dosis corticosteroïden en/of TPO-agonisten binnen 2 weken
vóór SD1 (meer dan 10% variatie)
6. Gebruik van rescuemedicatie in de 4 weken vóór SD1
7. Behandeling met andere immunosuppressiva dan corticosteroïden binnen 2 weken
vóór SD1
8. Behandeling met rituximab of splenectomie binnen 3 maanden vóór SD1
* Patiënten die binnen 6 maanden na screening zijn behandeld met rituximab
hebben vóór toelating normale B-celtellingen.
9. Aanhoudende behoefte aan het gebruik van protonpompremmers zoals omeprazol
en esomeprazol (het is acceptabel om de patiënt vóór SD1 over te schakelen op
H2-receptorblokkers)
10. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke tot matige inductoren of remmers
van CYP3A binnen 3 dagen of 5 halfwaardetijden (naargelang welke periode het
langst is) van SD1
11. Gebruik van CYP3A-gevoelige substraatgeneesmiddelen met een smalle
therapeutische index binnen 3 dagen of 5 halfwaardetijden (naargelang welke
periode het langst is) na toediening van het onderzoeksmiddel, waaronder
alfentanil, astemizol, cisapride, cyclosporine, dihydro-ergotamine, ergotamine,
fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus of terfenadine
12. Gepland of gelijktijdig gebruik van antistollingsmiddelen en
trombocytenaggregatieremmers zoals aspirine, met uitzondering van doses tot 100
mg/dag, NSAID's, thiënopyridinen (binnen 2 weken na de geplande toediening tot
en met het einde van de follow-up)
13. Heeft een experimenteel middel gekregen binnen 30 dagen vóór het krijgen
van de eerste dosis van de onderzoeksmedicatie, of ten minste 5 keer de
halfwaardetijd van het middel (naargelang welke periode het langst is); de
patiënt mag op het moment van toediening geen experimenteel hulpmiddel gebruiken
* Patiënten die eerder een behandeling hebben gekregen met BTK-remmers binnen
30 dagen vóór het krijgen van de eerste dosis van de onderzoeksmedicatie of die
eerder rilzabrutinib hebben gekregen komen niet in aanmerking voor het onderzoek
14. Huidig gebruik van geneesmiddelen of alcoholmisbruik
15. Refractaire misselijkheid en braken, malabsorptie, externe biliaire shunt
of significante darmresectie die adequate resorptie van het onderzoeksmiddel
zou uitsluiten
16. Voorgeschiedenis van transplantatie van een solide orgaan
17. Bij screening positief voor HIV, hepatitis B (oppervlakteantigen,
kernantilichamen) of hepatitis C (anti-HCV-antilichaam bevestigd met HCV-RNA)
* Patiënten die HBV-oppervlakteantigen (HBsAg)-positief zijn komen niet in
aanmerking.
* Patiënten die HBsAg-negatief en HBV-kernantilichaam (HBcAb)-positief zijn
zullen worden getest op HBV-oppervlakteantigen (HBsAb) en HBV DNA. Als HBV-DNA
negatief is en de HBsAb-titer >=100 IE/L is, kunnen patiënten worden toegelaten.
Maandelijkse HBV-DNA-controles zullen nodig zijn tijdens de behandeling en
gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel. Positieve
HBV-DNA-resultaten zullen op passende wijze worden behandeld, volgens de
plaatselijke standaardzorg.
* Patiënten die HBcAb-positief, HBsAg-negatief zijn met HBsAb-titer <100 IE/L
of negatief komen niet in aanmerking.
18. Voorgeschiedenis van recidiverende (2 of meer) ernstige infecties binnen de
afgelopen 3 maanden vóór SD1 waarvoor behandeling met intraveneuze antibiotica
nodig is of actieve ernstige overmatige infectie die aanhoudt op de dag van de
geplande eerste dosis van het onderzoeksmiddel
19. Myelodysplastisch syndroom
20. Levend vaccin binnen 28 dagen vóór SD1 of van plan zijn om dit tijdens het
onderzoek te krijgen
21. Geplande operatie in het tijdsbestek van de toedieningsperiode
22. Een andere klinisch significante ziekte, aandoening of medische
voorgeschiedenis die, naar de mening van de onderzoeker,
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2023-509397-39-00 |
| EudraCT | EUCTR2017-004012-19-NL |
| CCMO | NL68745.078.19 |
| Ander register | PRN1008-010 (DFI17124) |